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神经性病理性痛

帕金森病与疼痛

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帕金森病(Parkinson’ s disease,PD)是一种常见的神经系统变性疾病,主要由黑质多巴胺能神经元变性引起。其临床表现可分为运动症状和非运动症状。运动症状包括震颤、肌强直、运动减少和姿势步态异常。非运动症状包括精神症状、睡眠障碍、自主神经功能障碍、胃肠道症状、感觉症状和疼痛等。运动症状为目前PD治疗的重点,然而非运动症状也伴随在PD进展的整个过程中,另外左旋多巴治疗的蜜月期过后会产生一系列左旋多巴抵抗相关的非运动症状,这些非运动症状会导致残疾的发生,生活质量的下降,甚至寿命的缩短[1]。疼痛是PD较常见的症状,发生率为40%-75%[2]。本文对PD相关疼痛从解剖病理学基础、临床表现和评价及治疗策略的角度进行了回顾,以提高临床工作者对PD相关疼痛的认识和重视。

1PD相关疼痛的解剖学基础

Scherder[3]PD相关疼痛系统分为内侧疼痛系统和外侧疼痛系统,并分别阐述了它们在PD相关疼痛发生过程中的作用。内侧疼痛系统从尾端到嘴端由臂旁核、蓝斑、导水管周围灰质、丘脑板内核和正中核、丘脑腹侧尾端小细胞核、腹侧尾端室间孔核、岛叶、被盖、第二躯体感觉皮质、额前扣带回、杏仁和海马等组成。很多下丘脑核团,尤其是含组胺的结节乳头体,以及脑室周围核团也属于内侧疼痛系统。这两种核团能产生后叶催产素和精氨酸抗利尿激素。组胺、后叶催产素、精氨酸抗利尿激素以及促肾上腺皮质激素释放激素都是具有抗疼痛作用的多肽。内侧疼痛系统与疼痛的始动、认知、记忆以及自主反应有关。外侧疼痛系统包括外侧丘脑、第一躯体感觉区、第二躯体感觉区、被盖和岛叶、外侧疼痛系统在对疼痛的抑制方面有非常重要的作用。内侧和外侧疼痛系统各组成部分在疼痛各方面的作用如下表所示:             

内侧和外侧疼痛系统各组成部分在PD相关疼痛中的作用

疼痛各方面

内侧疼痛系统

 

 

外侧疼痛系统

LC

PBN

PAG

丘脑

Ins

ACC

PO

Hip

Am

下丘脑

PFC

 

LT

SI

SII

MTN

ILN

Vcpor

Vcpc

PVN

TMN

辨别

 

 

 

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始动

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认知

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记忆

 

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自主反应

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LC蓝斑,PBN臂旁核,PAG导水管周围灰质,ACC额前扣带回,PO被盖,Hip海马,Am杏仁,Hypo下丘脑,PFC前额叶皮质,LT外侧丘脑,MTN内侧丘脑核,ILN丘脑板内核,Vcpor腹侧尾部室间孔核,Vcpc腹侧尾部小细胞核,PVN脑室周围核,TMN结节乳头体核S第一躯体感觉区, S第二躯体感觉区。

2PD相关疼痛的病理学改变

关于内侧疼痛系统,Braak[4]指出PD患者在主要的神经皮质区及相关的认知功能受到影响之前,导水管周围灰质和臂旁核就出现了路易包涵体,另外,PD患者的蓝斑-蓝斑复合体区也有路易包涵体出现,丘脑内侧的一些核团中能观察到路易小体的出现和神经元的减少,这些核团与基底节有密切的联系,其病理学上的改变干扰了基底节中谷氨酸的代谢。在外侧疼痛系统中,外侧丘脑在PD患者中表现出相对较小的损害。

同时,Braak[4]认为作为内侧疼痛系统组成部分的蓝斑-蓝斑复合体区和丘脑内侧板内核中路易包涵体的出现会使疼痛的始动、认知、自主反应降低。但是内侧疼痛系统中神经病理的损害还涉及巨细胞核和延髓中缝核,这些脑干区域,以及导水管周围灰质和臂旁核在脊髓疼痛传导的调节和对脊髓背角疼痛的抑制过程中起很重要的作用,疼痛抑制系统的损害会导致疼痛感觉的加剧。

Herrero[5]指出外侧丘脑在一系列中枢性疼痛相关事件中起很重要的作用:黑质纹状体神经元的损害增强了丘脑底核,苍白球内侧部,黑质网状部的神经活动。上述区域的过度活动导致外侧丘脑区活性的过度抑制。这主要通过两条途径影响疼痛:首先,通向岛叶的外侧脊髓-丘脑-皮质通路的损伤解除了内侧脊髓-丘脑-皮质通路对额前扣带回的抑制,从而导致了中枢性疼痛。其次,外侧丘脑功能的抑制会降低PD患者对疼痛的定位功能。

总之,黑质神经病理学改变的证据支持PD患者随着疾病发展疼痛加剧的临床表现。

3PD相关疼痛的临床表现及评价

(1) PD相关疼痛的临床表现:Chaudhuri[6]PD相关疼痛分为以下五类并描述了其临床表现:①骨骼肌疼痛:Tinazzi[7]在对117PD患者疼痛情况进行调查的研究中发现骨骼肌疼痛的发生率为19%,这种疼痛起源于肌肉和骨骼,通常感觉关节和四肢疼痛,并且疼痛较局限,不沿四肢放射,肌肉强直引起抽搐和痉挛可导致这种疼痛的发生。②根性疼痛:在Tinazzi[7]的研究中,根性疼痛的发生率为3%,表现为沿四肢放射的尖锐性疼痛,经常会出现手指和脚趾的麻木和刺痛,这种疼痛通常是颈背部脊神经受压的结果。③运动障碍性疼痛:Tinazzi[7]的研究中运动障碍性疼痛的发生率为37%,运动障碍引起的疼痛可发生于运动障碍前后以及运动障碍过程中。有时PD患者的躯体疼痛能成为运动障碍的先兆。这种疼痛不局限于身体的某个部位并且可表现为一种深部疼痛。另外,如果存在潜在的神经受压,运动障碍能加重根性疼痛。运动障碍可由抗PD药物治疗导致的运动波动引起。运动波动包括早晚的肌张力障碍,这可使已受累的肢体发生疼痛。肌张力障碍表现为痉挛或身体某部位如手指、脚趾、踝部或腕部姿势异常。这种肌张力障碍可像痛性肌痉挛一样使病人在清晨痛醒。④静坐不能或坐立不安感导致的疼痛:这种疼痛经常发生在夜间,PD患者会由于烦躁不安难以入睡而活动肢体。这种疼痛很难形容,它不像一种疼痛,而更像一种不适感。这种不适感通常使腿部受累,病人要来回走动以获得缓解。⑤其它:(a)肩部或肢体疼痛:Tinazzi[7]的研究表明肩部或肢体疼痛的发生率可达37%,有时疼痛和僵直仅影响一侧躯体,一侧上肢或下肢受累通常为PD的首发症状,这种情况很可能被误诊。疼痛为持续性,自发性,并与手指运动功能下降或足拖拽相联系;(b)嘴部烧灼痛:有研究显示这种疼痛在PD患者中的发生率可达24%[4],可发生于PD的任何阶段并且病因不明,抗胆碱能药物引起的嘴部干燥以及假牙不合适可能是疼痛产生的原因;(c)衣架形疼痛(Coat Hanger Pain):这种疼痛通常由颈背部放射到枕部和肩部肌肉,疼痛区域的总体形状如衣架而得名。这种少见的疼痛多发生于伴有体位性低血压的PD病患者,其病因目前尚不明确,可能与颈肩部血供减少有关;(d)静坐不能危象(Akinetic crisis)与疼痛:有时PD患者的症状会突然恶化,这种情况可能与突然撤药或感染有关。症状主要表现为严重的僵直,肌肉,关节,头部疼痛,有时全身疼痛。严重的僵直会使疼痛缓解,这可能是由于僵直过程中产生的化学物质的作用;(e)头痛:可发生于PD的任何阶段,有时由抗PD药物引起,如多巴胺受体激动剂、金刚烷胺、恩托卡朋等。另外,头痛也可与直立性低血压并发。Tinazzi[7]的研究同时报道了PD相关疼痛的发生与运动合并症有显著的相关性,并且二者的严重程度也具有关联性。

2PD相关性疼痛的评价:临床上对于PD相关疼痛的评价主要集中于对疼痛持续时间和疼痛的强度的评价,这主要是依赖于患者自己对疼痛的描述及各种评分量表。目前,应用于PD相关疼痛评价的工具有SF36Short-Form 36 Quality-of-Life questionnaire[8]VASVisual Analogue Scale[8],疼痛绘图(Pain Drawing[8]EQ-5DEuroQol 5D[9]HPTsHeat Pain Thresholds[2]和疼痛问卷(Parkinson’s disease pain PDP[6]

SF36量表涉及躯体和精神健康状况的八个部分,对躯体疼痛的评价是其中一方面,评分由0100,分数越高代表病人的生活质量越好。在Anette [9]应用SF36量表对PD患者与健康人群进行对比的研究中,两组在疼痛方面的差别具有统计学意义。   

VAS的评分方法为在一条长100mm的线段两端分别标有01000代表没有疼痛,100代表难以忍受的疼痛,由患者通过视觉判断自己疼痛的程度并在线上做标记。患者可以为自己上周最轻和最重的疼痛情况分别打分。Anette [9]的研究中PD患者的平均VAS评分为64.0±22.6,在Djaldetti[2]的研究中为55.7±21.43

疼痛绘图是让患者在画好的包括人体正面和背面的图上标记自己的疼痛部位。图分为头部/肩部/上臂,前臂和手部,背部/躯干上部,背部/躯干下部和股部,膝盖/小腿和足部。PD患者最常见的疼痛部位为背/躯干下部和肢体远端。

    EQ-5D是一个包括灵活性、自理能力、疼痛、社会功能以及心理状况的简易问卷,答案包括三个选项:没问题,中度困难和极度困难。在PD患者中,疼痛是EQ-5D问卷中评分较差的一方面,Anette [9]在应用EQ-5DPD患者进行评价的研究中发现,各年龄组PD患者疼痛的发生率分别为:50-59岁组:83.3%60-69岁组:54.5%70-79岁组:63.9%80岁以上组:69.2% HPTs是将一个30×46m2的热电极固定在患者的手掌和足底的隆凸上,起始温度为320C,并以10C/S的速度升高温度,让患者指出感到温觉的第一时点,然后换用另一个电极,由患者指出温觉变为痛热觉的第一时点,再换用温度介于温觉与痛觉之间的另一电极。每个病人分别用三个电极测量两侧手掌和足底隆凸温觉和痛觉的域值,最后计算平均值。在Djaldetti[2]的研究中发现PD患者的HPTs低于对照组(44.0±3.30C44.1±2.90C);伴有疼痛的症状的PD患者低于不伴有疼痛的患者(42.6±3.00C45.6±2.80C);单侧受累患者受累侧明显低于非受累侧,伴有疼痛的单侧PD患者受累侧与非受累侧HPTs分别为41.4±2.60C43.7±3.30C,不伴有疼痛的单侧PD患者受累侧与非受累侧HPTs分别为44.4±2.90C46.9±2.70C

Chaudhuri制定的PDPPD相关疼痛类型分为骨骼肌性,中枢性,肌张力障碍性,与运动波动相关性,夜间性和典型性,同时将疼痛程度分为轻度或间断(1分),中度和持续(2分),严重和持续(3分),由PD患者分别对自己疼痛的类型和疼痛的程度做出判断。但目前没有应用这一量表对PD患者进行评价的具体报道。

4PD相关疼痛的治疗策略  

由于对PD相关疼痛的重视程度不够,目前这一症状仍无统一的临床治疗标准,下述方法可用于减轻PD相关疼痛:

1)左旋多巴:有研究表明在关期PD患者与对照组病人相比痛域明显降低,而痛觉诱发的右侧脑岛,前额叶和左前腹侧皮质活动增强。应用左旋多巴能够明显提高痛域,降低痛觉诱发的上述区域活动增强。有研究显示[10],左旋多巴能使PD患者的痛域恢复正常水平。另外,左旋多巴也能降低PD患者由痛觉诱发的痛觉感受通路活动。 

2)阿朴吗啡:阿朴吗啡属于多巴按受体激动剂,与多巴胺具有相似的受体亲和力,常以皮下注射或持续输注的方式用于伴有运动波动的PD患者严重而难处理的关期症状的辅助用药,有效期可达5 [8] 。目前研究发现[11],它不但可以改善典型的运动症状,对于非运动症状,包括疼痛,肌张力障碍以及攻击行为都有较好的作用。阿朴吗啡持续皮下输注可显著改善静坐不能导致的疼痛[6]。其常规剂量是1-5mg/次,一天中能重复多次应用而不产生耐受性,一般在10min左右起效,维持12h[12]

3)雷沙吉林:雷沙吉林可作为PD早期的独立用药和疾病进展期左旋多巴的辅助用药,能够控制左旋多巴长期应用诱发的运动症状,改善非运动症状(痴呆,自主神经功能障碍,疼痛,失眠,跌倒),并能减慢疾病进展[13]

4)针刺疗法:针刺疗法是运用各种技术在皮肤上对一些解剖部位进行刺激,运用手法或电极对刺入皮肤的细针进行操作的方法,它相对安全,副作用少。在Lisa[14]的研究中对PD患者应用针刺疗法8周后,85%的患者在疼痛、睡眠、焦虑、抑郁等方面至少有一项改善。临床研究发现,该疗法对于PD相关疼痛,包括头痛、颈背部疼痛都有一定疗效[15]

5)脑深部电刺激(DBS):DBS是应用于晚期PD患者的一种较为有效的方法,其主要优势在于相对安全、可逆和灵活[16]。根据刺激部位的不同,可分为丘脑下核,内侧苍白球和丘脑腹内侧核深部脑刺激。Loher[17]报道了单侧苍白球深部脑刺激术后5天,3个月和12个月后PD患者的疼痛缓解率分别为73.3%,67.8%71.1%双侧刺激术后1年疼痛较术前改善程度仍可达90%

6)苍白球毁损术:近些年,腹后侧苍白球毁损术已被接受作为进展性PD的疗法之一,很多研究报道了该疗法在改善运动症状、日常生活质量、运动波动以及运动障碍方面的作用。目前临床研究发现苍白球毁损术对疼痛有一定的缓解作用,Favre[18]的研究中报道了接受单侧和分期双侧苍白球毁损术的患者疼痛缓解率分别为48%40%,但该研究也报道了苍白球毁损术可导致流涎加剧,音量及清晰度降低。

综上所述,虽然PD相关疼痛的病因和发病机制都处于研究阶段,临床上也尚无统一治疗标准,但这一症状应引起广大临床工作者的强烈注意,这对于提高PD患者的生活质量至关重要。

 

参考文献

1  Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AHV. National Institute for Clinical Excellence. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: diagnosis and management. Lancet Neurology, 2006, 5: 235245.

2  Djaldetti R, Shifrin A, Rogowski Z,.et al. Quantitative measurement of pain sensation in patients with Parkinson disease. Neurology, 2004, 62 : 21712175.

3  Scherder J, Sergeant , Swaab DF. Pain processing in dementia and its relation to neuropathology. Lancet (Neurol), 2003, 2: 677686.

4  Braak H, Braak K.,Tredici DH, et al. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages).  J. Neurol, 2004, 249 : III/1III/5.

5  Herrero M,. Herrero C, Barcia JM, et al. Functional anatomy of thalamus and basal ganglia. Childs Nerv. Syst, 2002, 18: 386404.

6  Chaudhuri KR . Pain in Parkinson’s . Parkinson’s disease society information sheet FS37. 2003.

7 Tinazzi M, Vesco DC, Fincati E. et al. Pain and motor complications in Parkinson's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2006, 77: 22825.

8  Birgitta QH, Birgitta G. Quality of life and pain in Parkinson's disease: a controlled cross-sectional study. Parkinsonism & Related Disorders, 2004, 10: 129136 .

9  Anette S, Marjan J, Niall Q. How Does Parkinson’s Disease Affect Quality of Life? A Comparison With Quality of Life in the General Population . Movement Disorders, 2000, 15: 11121118.

10  Brefel-Courbon C., Payoux P, Thalamas C.,et al. Effect of levodopa on pain threshold in Parkinson's disease: a clinical and positron emission tomography study. Movement Disorders. 2005, 20: 15571563.

11  Factor SA, Brown DL, Molho ES. Subcutaneous apomorphine injections as a treatment for intractable pain in Parkinson's disease. Movement Disorders, 2000, 15: 167169.

12  Stewart FA. Intermittent subcutaneous apomorphine therapy in Parkinson’s disease. Neurology, 2004, 62(6) (Suppl 4), S12S17.

13  Olivier. R. Rasagiline in the pharmacotherapy of Parkinson's disease--a review. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005, 6: 20612075.

14  Lisa SM, Wen, X, William WJ, et al. Acupuncture therapy for the symptoms of Parkinson's disease. Movement Disorders, 2002, 17: 799802.

15  Alejandro RA, Lisa SM. Acupuncture in Clinical Neurology. Neurologist 2003, 9: 137148.

16 Chang, Jing-Yu. Brain stimulation for neurological and psychiatric disorders, current status and future direction. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 2004,309: 17.

17  Loher, TJ1, Burgunder JM1, Weber S1, et al. Effect of chronic pallidal deep brain stimulation on off period dystonia and sensory symptoms in advanced Parkinson’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2002, 73: 395399.

18  Jacques F., Kim BJ, Jamal TM.  Outcome of Unilateral and Bilateral Pallidotomy for Parkinson’s Disease Patient Assessment. Neurological Surgeons, 2000, 46: 344.
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