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神经性病理性痛

神经病理痛的外周机制

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神经病理痛(neuropathic pain)或称神经源性痛(neurogenic pain)是指由中枢或外周神经系统损伤或疾病引起的疼痛综合征,以自发性疼痛(spontaneous pain)、痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉超敏(allodynia)为特征。神经病理痛的发病机制包括外周和中枢机制。外周机制包括损伤的外周传入纤维的异位放电(ectopic discharge)、神经元的交互混传诱发的放电、交感¾感觉耦联作用和相邻的未损伤纤维的兴奋性增加;中枢机制包括脊髓背角神经元的敏化、中枢抑制性中间神经元的功能下降、Ab纤维长芽、下行易化系统的激活、脑部高位中枢敏化和胶质细胞的激活。本次主要介绍神经病理痛的外周机制。

1.损伤的外周传入纤维的异位放电(ectopic discharge):神经损伤后,轴突的损伤区及DRG神经元胞体膜上离子通道的密度和开放特性发生改变,使外周传入纤维表现出兴奋模式和传导特性的改变,从而产生异常的电冲动。异位放电的是自发性和重复的额外放电。来自损伤神经的异位放电与痛行为存在很强的相关性。

到目前为止,异位放电本身的机制还不清楚,比较一致的观点是:多种离子通道在损伤区及胞体膜大量聚集造成膜功能重塑,是产生异位放电的主要原因。另有研究发现,神经损伤后阈下膜电位的震荡也参与异位放电的产生。异位放电产生的机制主要包括了:

1)电压依赖性Na +通道的改变:目前认为Nav1.3通道(属于TTX-s型)可能在异位放电的产生中起着主导作用。

2)电压依赖性K+通道:在神经瘤大鼠或CCI 大鼠,损伤区局部应用K+通道阻断剂可以增加异位自发放电,提示K+通道参与异位放电的形成。膜片钳实验显示,DRG内感觉神经元胞体表达多种K+电流:IKIAID以及IKCa。坐骨神经损伤后,受损的DRG细胞的K电流下调,其中IAIKIK. Ca降低,ID无明显变化。IAIKIKCa的降低共同导致损伤细胞的兴奋性增高。

3)电压依赖性Ca2+通道:L 型、T 型和N Ca2+通道阻断剂可以抑制DRG的自发放电,因此这3个类型Ca2+通道对异位放电的产生都起作用。

4)阈下膜电位震荡:神经损伤后,DRG中某些神经元的膜电位存在一定频率的阈下震荡,当去极相的震荡幅度达到阈电位时即爆发重复的异位放电(单个不规则的,或簇状的)。只有具有膜震荡的神经元才会产生异位自发放电,神经损伤后具有膜震荡神经元的数量增加,相应的异位自发放电也增加。

2.神经元的交互混传诱发的放电:神经元的交互混传是指一个神经元的电活动,通过非突触的相互作用影响邻近神经元的电活动。当轴突受到损伤而脱髓鞘,并形成神经瘤时,纤维之间的绝缘作用减弱,当某一纤维被激活时,去极化的电位便扩散到相邻的静息纤维并诱发它们也放电。这种神经轴突之间的电活动的混线现象也存在于DRG内的胞体间。通过混传机制,参与放电神经元的数目和发放的频率在神经损伤区和DRG之间被放大。

3.交感¾感觉耦联作用:临床上早已发现,神经病理痛的出现或加剧与生理状态有关,情绪激动、缺氧等与交感活动增加有关的因素都易诱发疼痛的产生。应用手术或化学性的交感神经切除术,也可以缓解一些顽固的神经病理痛,特别是烧灼痛。大量研究证明,交感神经系统通过发展异常交感功能,或者通过影响传入神经异常活动,参与许多神经病理性疼痛的形成。

4.相邻的未损伤纤维的兴奋性增加

在神经损伤之后,不仅受损的神经纤维和DRG神经元发生了剧烈的改变,与其相邻的未损伤的DRG神经元,乃至它支配的外周纤维和感受器,也发生了巨大的变化。这些变化是由损伤的神经纤维发生华勒氏变性造成的。受损的神经纤维、雪旺氏细胞以及巨噬细胞释放NGF以及胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)等多种营养因子,并释放白细胞介素1IL-1)、白细胞介素6IL-6)和肿瘤坏死因子(TNFα)等多种炎性因子,作用于相邻未损伤的神经纤维和末梢,引起未损伤纤维的兴奋性增加: = 1 \* GB2 未损伤纤维支配的外周感受器的敏化; = 2 \* GB2 未损伤DRG神经元的兴奋性增加。 

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