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神经性病理性痛

带状疱疹后遗神经痛的治疗进展

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中华疼痛学会副主任委员

广州市红十字会医院疼痛科  王家双

 

     近年来,有关带状疱疹后遗神经痛治疗概念的最大变化在于提倡在临床实施“神经功能调节治疗和神经损伤修复治疗以及疼痛康复治疗”。由于对于有关再损伤治疗结果的质疑已经逐渐引起临床医师的警惕。

一、定义

    近年来,WatsonLoeser2001)提出将急性带状疱疹临床治愈后持续疼痛超过1个月者定义为后遗神经痛(Postherpetic neuralgiaPHN)。从国内、外疼痛医学临床上看,急性带状疱疹后遗神经痛无疑是困扰中、老年人群的顽痛症之一,是公认的世界级疼痛性疾病。其疼痛持续时间短则1-2年,如无有效的控制疼痛的方法,一般病史可以长达3年以上,个别患者病程最长者甚至超过10年。患者长期遭受剧烈疼痛的折磨而苦不堪言,不仅情绪低落,生存和生活质量严重降低,由于患者四处求医使得医疗费用大幅度增加,工作和社交能力降低甚至丧失。 

二、病程和病理改变

急性带状疱疹后遗神经痛的病程一般约1-5年,但在临床上我们经常见到病史>5年的病例。有关急性带状疱疹后遗神经痛的病理改变和发生机制目前尚未完全明了,急性带状疱疹后遗神经痛的疼痛虽然与急性带状疱疹相关,但究竟单纯是急性带状疱疹时间上的延续或是性质不同的另一类疼痛仍有不同看法,多数学者倾向认为它们是两类不同性质的疼痛。

发病率和多发部位

总的来说,急性带状疱疹后遗神经痛的发病率与年龄成正比,Morages2001)曾经统计过一组病例,10-19岁的发生率为4%20-29岁为2%30-39岁为15%40-49岁为33%50-59岁为49%60-69岁为65%70-79岁为74%;而疼痛时间持续>1年的可能性在10-49岁组为4-10%50-79岁组为18-48%,个别患者可长达10年或更久。好发部位及比例分别为:头面部占15%,颈项部为12%,胸背部为55%,腰腹部为14%,骶尾部为3%,全身性占1%左右。

三、临床表现

疼痛性质和发作频率

由于大多数带状疱疹后遗神经痛患者的疼痛都属于重度疼痛,疼痛的类型也同样具有特征性临床的表现,疼痛程度非常剧烈,疼痛常常难以忍受。

1、    自发性闪电样、刀割样或撕裂样发作痛。

2、   针刺样疼痛伴随持续性烧灼痛。

3、   大多数带状疱疹后遗神经痛患者自发性剧烈疼痛的频率在临床上表现为间断发作,但是往往缺乏规律性,有时与身体运动无明显的关系。大部分患者疼痛发作频率<10/min,每次持续时间几秒至十几秒钟,部分疼痛严重的患者可能>10/min

4、   与急性带状疱疹不同的是,患急性带状疱疹后遗神经痛的患者涉及心理因素明显增加短期内多数有自杀倾向。

四、诊断

由于剧烈疼痛患者的日常生活和夜间睡眠明显受影响。急性带状疱疹后神经痛的患者大多数都能告诉医师自己曾经患急性带状疱疹的病史。患者的VAS评分常常>8分。临床上有少数患者未能告诉医师自己曾经患急性带状疱疹的病史,患病局部也缺乏明显的皮肤色素变化或疤痕时,可能会发生诊断困难,此时应该重点询问过去病史,仔细检查局部浅感觉的变化。

临床类型

         伤害性感受器兴奋型(Irritable nociceptor group):

         去神经支配型(Deafferentation group):

         中枢整合痛型(Central reorganization group):

我们在临床上所遇到的患者以伤害性感受器兴奋型和去神经支配型为主,部分患者表现为去神经支配型和中枢整合痛型两种混合临床型。

    四、治疗

一般说来,如果讲到有关顽固性带状疱疹后遗神经痛的有效治疗时,临床医师都会觉得这个问题非常、非常棘手,那么在临床上究竟有没有“有效的治疗手段”?它的原则和方法是什么?目前的回答是有效的“综合治疗”的方法。

    1.药物治疗原则

急性带状疱疹后遗神经痛对药物的反应性在临床上与急性带状疱疹有所不同,所以许多常用的止痛药物效果不佳,常用的麻醉性止痛药、抗抑郁药、抗惊厥药、激素类和部分NSAID药物对大部分患者有缓痛效果。

NSAIDs

    NSAIDs用于早期(病史6个月)急性带状疱疹后遗神经痛患者的辅助治疗有时能够取得一定的效果,尤其是外周神经根遗留炎症反应为主时,可配合其他药物共同使用,临床可以试用治疗急性带状疱疹的口服药物如:双氯芬酸钠类、氯唑沙宗类等,但是有时效果不理想,而且临床使用期间多数患者会发生不同程度的副作用,敏感的患者有时较严重,应特别注意胃肠道系统的副作用,尤其老年人应予以特别注意消化道出血的危险,在一些临床病例可以毫无症状或主观感觉的突然发生大出血。

麻醉性镇痛药和麻醉药

麻醉性镇痛药用于急性带状疱疹后遗神经痛患者的镇痛治疗效果不如在其他领域疼痛的疗效,目前国外仍有使用麻醉性镇痛药的临床尝试,我科门诊中部分患者配合使用弱阿片类,如曲吗多缓释剂:奇曼丁等口服,临床上对大部分患者有效。阿片类药物治疗神经病理性疼痛的主要争议,部分原因是缺乏对神经病理性疼痛的理解和不清楚其机制。长期给予阿片类药物引起副作用也是限制其应用的原因之一。尽管存在争议,但是有多项随机、双盲研究显示吗啡、氧可酮和曲马多等治疗神经病理性疼痛有效。

抗抑郁药

    三环类抗抑郁药作用机制在于阻止去甲肾上腺素、5-羟色胺再吸收和钠通道阻滞作用等发挥镇痛功能,它们的产生镇痛作用的时间短于抑郁作用。抗抑郁药用于急性带状疱疹后遗神经痛患者的辅助镇痛治疗具有一定的效果,临床常用的有阿米替林、多虑平、赛乐特等,可作为常规使用,使用过程中应注意从小剂量开始并逐步增加剂量,防止发生显著的副作用,其他的如去甲替林、马普替林也可以使用。常见的副作用包括:抗胆碱能作用(口干、视力模糊、尿储留)、镇静和嗜睡、直立性低血压、心动过速和房室传导阻滞等,临床上要予以特别关心。

抗惊厥药

    抗惊厥药单独使用效果不明显,合用抗抑郁药可提高疗效,临床上常用的有卡马西平和苯妥英钠,使用过程中应注意肝肾功能和白细胞数量,特别是老年患者和长期服药的患者应该倍加小心。FDA1995起批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅助药物,其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果明确。加巴喷丁目前成为治疗神经源性疼痛的一线药物。加巴喷丁常见副作用嗜睡(15.2%)、眩晕(10.9%)、无力(6.0%),最严重是惊厥(0.9%)。与传统的抗惊厥药物(如卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸)比较,加巴喷丁副作用明显小。

维生素类、安定类

由于维生素类大多数是参与多种代谢过程的酶类的辅基类,对于维持正常机体的各系统生理功能,特别是维持神经系统的正常功能和损伤后的修复过程具有重要的作用。其中维生素B类等是临床治疗中比较常用的药物,临床上治疗带状疱疹后神经痛时维生素B1B6B12制剂使用较多;安定类也是临床上常用的辅助治疗药物。

 

其他药物

    局部麻醉药利多卡因(无口服制剂,因此其应用受到限制

,但是局部利多卡因贴剂是FDA批准用于治疗PHN的第一个药物,效果明确无全身副作用,使用方便简单,是治疗神经病理性疼痛的新方法。

Ø           美西律(Mexiletine):口服局部麻醉药,结构同利多卡因相似,在一项随机、双盲、安慰剂-对照交叉研究中给予美西律治疗慢性糖尿病神经疼痛,结果患者的疼痛、感觉异常、感觉迟钝明显减轻。缺点是可加重心律不齐、药物之间的相互作用、胃肠道不适和震颤等。另外有研究资料介绍将可乐定制做成乳霜剂,涂于疼痛部位,结果显示患神经性疼痛患者的烧灼痛VAS评分下降36%。也有报道可乐定膏剂用于治疗带状疱疹后遗神经痛、CRPS-I引起的神经病理性疼痛。

 

 

    2.局部治疗

①局部皮内注射治疗

    国内连云港张瑞云等报道使用局部皮内注射治疗病史在6个月以内的疱疹后遗神经痛患者,临床取得比较满意的效果。主要方法是将含有局部麻醉药和激素等的混合液以注射皮丘的方式在皮内注射(而皮下注射无效果),每个注射皮丘的间隔为1.5cm,每周一次,1-3次为一个疗程。

局部外用药

对于局部皮肤激惹症状明显的患者,即激惹触痛型急性带状疱疹后遗神经痛,局部用药可能有效。国内、外报道使用5%利多卡因、阿司匹林、辣椒素、多瑞吉贴剂和其他NSAIDs类乳剂或膏剂有时能取得一定的临床治疗效果。其中辣椒素是红辣椒中最刺激性的成分,几个世纪以来一直用于疼痛治疗,随机、双盲临床研究报道局部辣椒素可用于治疗带状疱疹后遗神经痛糖尿病神经性疼痛也有报道使用辣椒素后疼痛加重,所以局部辣椒素用于治疗神经性疼痛仍需要进一步的临床探讨

 

     3.介入疼痛治疗技术

以现代微创、介入治疗技术(神经阻滞、臭氧治疗、神经节治疗等)实施区域神经或神经根注药为主要手段配合镇痛及抗抑郁等药物是我们目前缓解大部分疱疹后遗神经痛患者剧烈疼痛比较有效的方法,尤其对于病程<半年效果比较理想,病程>1年的患者虽然控制疼痛比较困难,使用本技术也能够获得明显的效果。区域神经介入治疗用于急性带状疱疹后遗神经痛的治疗方法包括神经干、椎旁神经根及交感神经节注药和阻滞技术,总体上来说一些区域性止痛治疗配合药物用于去神经支配型急性带状疱疹后遗神经痛患者有较好的疗效。

    4.椎管内注药

    椎管内注药包括硬膜外腔注药和蛛网膜下腔注药两种方法,前者用于急性带状疱疹后遗神经痛的治疗其效果有时不确切,临床许多患者仅能暂时缓解,而大多数患者常常难以达到长期止痛的目的,尤其是病史>1年的患者,可能与急性带状疱疹后遗神经痛的病理改变有关,此时期脊髓及其周围组织的炎症过程基本消退,而代之以周围神经的损害或炎症过程为主。根据我们曾经所观察的一组临床病例中的初步结果表明,对于去神经支配型顽固性带状疱疹后遗神经痛使用硬膜外腔注药治疗的有效率大约30%。国外有学者报告顽固性带状疱疹后遗神经痛临床治疗过程中使用蛛网膜下腔给药方法能够达到满意的效果,对于这些资料和就结果,目前还有争论。

   5.电生理及神经功能调节治疗治疗

    电生理治疗用于急性带状疱疹后遗神经痛止痛在国外应用较为普遍,如经皮肤(TENS)、经脊髓(DCS)、经下丘脑(DBS)电刺激止痛等均为常用的方法,其基本原理是基于我国针刺止痛的传统方法;近20年来我国起步也较快,已有不少的仪器投入临床使用,尤其以HANS仪为代表的仪器也能够在急性带状疱疹后遗神经痛的治疗中发挥积极的作用。近年来美、欧地区使用脊髓电刺激技术治疗顽固性神经性疼痛。

脊髓电刺激技术Spinal cord stimulationSCS

对于常规的方法不能控制的顽固性带状疱疹后遗神经痛,有人尝试使用SCS治疗。根据目前所使用的疼痛治疗方法的原理,总体可以分为两大类:通过抑制抑制神经功能或生理活动达到缓解疼痛;刺激神经功能变化或活动达到缓解疼痛的目的;SCS作用机制属于后者。但是根据2007年全国疼痛年会的嘉宾、世界疼痛医师联合会主席、南韩的李相哲教授介绍SCS治疗疱疹后遗神经痛效果不佳。

    6.使用特殊药物的神经再损伤治疗

    在急性带状疱疹后遗神经痛的治疗中有时使用常规的药物不能有效的控制疼痛,有人提出使用特殊的药物如乙醇、酚类等以达到化学切断神经的目的而长远期止痛,在理论能够在治疗区域内产生效果,国内、外已有一些在其他类型痛证成功应用的临床病例资料。但是我们必须提醒大家,在用于急性带状疱疹后遗神经痛的治疗时应该慎重,这种神经再损伤治疗的效果是不可靠的;国内临床治疗过程中曾经发生不少的这类未达治疗目的病例,只是公开报道资料较少,应该引起我们的高度重视。

     7.脉冲射频和臭氧治疗

    19999月英国伦敦的高斯医师来广州讲学,介绍一种称之为脉冲射频(Pulsed radiofrequencyPRF)的新技术已在日本和英国等国家临床上成功应用,与传统的射频方法相比,脉冲射频的主要优点在于使用20毫秒/秒的脉冲电流,其控制电压<40V,它的可控制温度<42℃,而根据目前的研究资料表明温度<45℃以下时不会损伤神经纤维,所以如果使用此种技术于镇痛的过程,我们不必担心会损伤神经根,因而它的使用范围将比现有的射频治疗更大更安全。和脉冲射频一样,低浓度的臭氧(30%)具有促进神经损伤修复作用,近年来,我们已经开始探讨脉冲射频和臭氧治疗在带状疱疹后遗神经痛患者的治疗上的应用,初步的观察能够取得比较满意的治疗效果。

   8.心理治疗

   心理治疗在一般疼痛门诊诊疗中占有相当的地位,对于急性带状疱疹后遗神经痛的治疗过程中更显得十分重要,因为多数患者在某一段时间内曾经有过不同程度的自杀倾向或念头,必须高度重视。如果没有进行卓有成效的心理治疗,临床上要想满意控制带状疱疹后遗神经痛是非常困难的。

所谓的心理治疗,从广义上来说,包括患者所处的环境和生活条件的改善,周围人的语言作用,特殊布置和医师所实施的专门心理治疗技术等。狭义的心理治疗则指专科医师对患者所实施的心理治疗技术和措施。如果单用药物治疗或神经阻滞,对这类疼痛并不能达到满意的临床治疗效果,必须辅助相应有效的心理治疗。

 

9.免疫调节剂治疗

目前公认急性带状疱疹的发生与机体的免疫力降低有密切关系,近年来许多研究提出多种细胞活性因子与伤害性感受器、神经性疼痛的发生或发展有密切的关系。一部分临床医师或研究学者已经非常关注这方面的发展趋势,但是我们还不了解它们对于带状疱疹后神经痛临床治疗中的作用或程度,但是我们有理由期待免疫调节治疗在急性带状疱疹后遗神经痛的未来治疗中逐步成为发展方向之一。

10.患区后遗症状的治疗

患区后遗症状是指急性带状疱疹后遗神经痛患者由于受累神经已经受到病毒的严重损害,在受到累及的神经支配区除了疼痛之外的症状,如紧束感、痒、感觉异常、蚁行感、麻木感或不定时抽动及其他不适的感觉等。部分患者有时主诉这种“后遗症状是仅次于剧烈疼痛样的感觉”也令人难以忍受。实际上由于早期在临床过程中往往与疼痛症状并存,剧烈疼痛吸引了患者的主要注意力,一旦他们的剧烈疼痛症状得到有效控制,在一些患者后遗症状的种种不适感觉又变成为就诊时的主要矛盾。紧束感或绷紧感觉是疱疹后神经痛常见的症状之一,介入治疗和交感神经节阻滞有时能够减轻症状。

“痒”是带状疱疹后遗神经痛患者另一个常见的症状之一,但是有关“痒”的研究资料相对较少,所以人们目前还不清楚“痒”的发生机制和神经学基础。痒和疼痛的刺激兴奋了一大群重叠的初级伤害性感受器,而产生痒或疼痛的感觉依赖于中枢的整合。例如产生痒的感觉由于某些中枢神经元激活的结果,而产生疼痛的感觉是由于另一些中枢神经元激活的结果。对于痒的治疗方法需要进一步的探讨。

近年来,我们使用神经妥乐平、恩再适应用于神经损伤的临床治疗,根据初步的观察效果比较明显。

11神经损伤的修复治疗

带状疱疹后遗神经痛神经损伤修复非常困难,治疗过程比较漫长。近年来我们在临床上使用神经妥乐平、恩再适和维生素类等取得了一定的效果。

根据近年来的研究资料介绍目前已经发现了许多种类的神经营养因子,其中比较重要的包括神经生长因子nerve growth factorNGF)、脑源性神经营养因子brain-derived neurotrophic factorBDNF)、神经营养因子3NT3)、神经营养因子4/5NT4/5)和胶质细胞源性神经生长因子(Glial cell derived neurotrophic factorGDNF)可能在被损伤的神经纤维修复过程中发挥积极作用,对顽固性急性带状疱疹后遗神经痛的患者来说无疑是一个福音。

 

 

总体来说,目前带状疱疹后遗神经痛目前仍是世界级的疼痛难题,我们在20多年的临床疼痛诊疗中为探讨带状疱疹后遗神经痛多种方法研究中做出了自己的一点努力,目前为止,我们疼痛科已经能够有效控制绝大多数患者的剧烈疼痛,其中我们承担的广州市卫生系统“95重点攻关”课题-“急性带状疱疹痛及特殊类型和后遗神经痛的临床系列研究”,在20036月获得广州市政府科技进步奖。但是有关急性带状疱疹和带状疱疹后遗神经痛患者仍然有许多值得探讨的问题。

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