交感神经相关性疼痛及其治疗

    临床上根据病因及引起疼痛的机理不同，将疼痛大体上分为三种类型：
①伤害源性疼痛，与各种伤害性刺激作用于伤害感受器有关；
②神经源性疼痛，与神经损伤或自发性功能障碍有关；
③交感神经性疼痛，主要表现为交感神经介导性，与交感神经的功能障碍、受损有关。在临床实际工作中所遇到的慢性疼痛;

    虽然绝大多数是上述三种类型的混合性疼痛，但是根据其主要病因的不同，而又有不同的临床表现。其中，与交感神经介导性密切相关的疼痛，大体包含如下几
个方面：
1  Complex Regional Pain Syndrome（CRPS），指继发于意外损伤、医源性损伤或全身性疾病之后，出现的以严重顽固性、多变性疼痛，营养不良和功能障碍为特征的临床综合征。它包含了两类典型的交感神经性疼痛疾病,即反射性交感神经萎缩症(refrex sympathetic dystrophy RSD)和灼性神经痛（causalgia）。此类疼痛性疾病，尽管病因及机理不同，但临床表现多有相似之处，故多命名为损伤后疼痛综合征、灼性神经痛、痛性营养不良、慢性损伤性水肿、损伤后血管运动障碍等等。

2  内脏痛，来源于胸、腹、盆腔等内脏器官的疼痛，可通过植物神经向中枢传导,多由肿瘤、缺血或炎性病变等原因引起。其特点是：部位不明确，疼痛范围广泛，常伴牵涉痛。而壁层胸、腹膜及肠系膜、膈肌引发的疼痛,则由体神经传导，故一旦病变侵袭，即可出现较为固定而明确的疼痛。

3  周围血管性疼痛性疾病，包括周围血管收缩功能失调、栓塞、硬化等病变引起的疼痛。这些疾病大多存在着交感神经功能失调,可通过交感神经阻滞进行诊断、判断预后和治疗。如雷诺氏病、红瘢性肢痛症、手足发绀症、网状青斑、动静脉栓塞、脉管炎、视网膜病变等。

   本文以Complex Regional Pain Syndrome（CRPS）的诊断及治疗为重点进行讨论。

植物神经功能检查的意义及方法

    全身或局部的植物神经功能判断，对疼痛性疾病的诊断、治疗、疗效判定、并发症的防治和预后判断均有十分重要的意义。由于植物神经系统的节后神经元的数量远比节前纤维多（其比值约2~30：1），故一个节前神经纤维元的冲动,可引起大量的节后细胞放电。单个神经即可引起广泛的、定位不精确的症状。即少量节前神经元可控制相当大范围的外周效应器官。这种解剖学联系，对外周组织和终末器官的反应起着放大的作用。上述特点,决定了临床上交感神经性疼痛的复杂性及对各种疗法反应的多变性。在疼痛性疾病的诊疗过程中,应强调充分把握治疗前后植物神经系统功能状态的必要性。

    神经阻滞前：应重视植物神经系统功能的检查。对典型的病变诊断及确定治疗方针并不困难。而有些病变，是否属于植物神经性，或在病变发生过程中植物神经参与的程度如何，并不十分明显，需要在充分把握全身或局部的植物神经功能状况下，方能对其作出正确的判断。曾有报道行SGB后发生心跳骤停的病例，事后分析为迷走神经张力过高所致(1)。

    神经阻滞后：植物神经功能的检查更显重要。在判定神经阻滞本身效果的基础上，对鉴定疼痛类型、决定治疗方针、判断预后等起重要的作用。对神经阻滞后客观效果的判断,有时需做极为精细的检查。如微量精神发汗法、微小神经电极法等。

    生理调节：在生理状况下，交感神经紧张度增高时，通常表现为眼睛发亮、突出、瞳孔扩大，皮肤苍白干燥、有竖毛现象，心跳过快、血压升高，呼吸自如、口腔发干、胃液缺乏、胃扩张、无力性便秘、代谢亢进、趋于消瘦；副交感神经张力增高时，瞳孔缩小、皮肤湿润发绀、心跳徐缓、血压下降、呼吸迫促（气喘）、流涎、胃酸增高、易发生痉挛性便秘与腹泻交替、代谢降低、趋于肥胖。一般来讲，在睡眠时迷走神经张力增高，在性成熟期两部分张力均高，而老年人则张力均低。

常用的植物神经功能检查方法

    眼心反射：仰卧闭眼，用手指轻压病人一眼球两侧，压3~4秒后（有轻度疼痛），数15秒的脉搏数，计算出1分钟的脉搏数，与检查前的脉搏数相比。正常人
检查后可减少4~12次；减少12次/分以上者为阳性，说明迷走神经张力增高，减少
18~24次/分以上者，迷走神经张力显著增高。此种病人特别容易发生晕厥，操作时有发生心跳骤停的可能。除脉搏减慢外，常可见脉搏力量减弱，临床上可有眼前发黑、头晕、恶心甚至呕吐。通常称为迷走神经紧张症。反之，若压眼球后脉搏不减少，反而增加，称为倒错反应，说明病人有交感神经张力增高。

    皮肤划纹症：通过观察局部毛细血管对刺激的反应,可初步判断局部交感及副交感神经兴奋性。
    <1>白色划纹症：用竹签或指甲轻而快地划过皮肤，在8~20秒内出现白色划纹，持续3~5分钟。由于神经性反射引起血管收缩所致。在下肢表现较为明显。表明交感神经兴奋性增高。
    <2>红色划纹症：用竹签稍加压力划过皮肤，正常3~5秒出现红色划纹，持续8~30分钟。若红纹很宽、持续较久时，可能为副交感神经神经兴奋性增高。严重时划后1~2分出现，持续1~12小时，引起划纹处皮肤隆起、水肿，系血管扩张并有血清渗出所致。
    皮肤划纹症在正常人也可出现，只有在持续时间过长、或无论轻重划法均出现一种反应时，才有临床参考意义。
    <3> 卧立试验 平卧位计数1分钟脉搏，然后起立后再计1分钟脉搏。由卧位到立位脉搏增加10~20次为交感神经兴奋性增强。由立位到卧位若减少10~20次为副交感神经兴奋性增强。
    <4>竖毛反射 将冰块或其他寒冷刺激物值于患者颈后或腋窝皮肤上数秒之后，可见竖毛肌收缩，皮肤毛囊处隆起呈鸡皮样外观。该反射受交感神经节段性支配，根据不同部位的反应可对交感神经功能障碍进行定位诊断。如C8~T3支配头面部、颈部，T4~7支配上肢，T8~9支配躯干， T10~L2支配下肢。
    <5>微量发汗测定法：皮肤的湿度和汗腺功能有关。温热性出汗主要与环境温度有关，调节人体体温。神经性发汗主要由植物神经功能控制。汗腺受胆碱能交感神经的节后纤维支配，通过监测皮肤的神经性微量汗腺分泌，可以及时反应判定机体的交感神经的紧张度。
    <6>微小神经电极法：采用硅碳微小神经电极，尖端直径0.1μ，可以插入单个的神经细胞，在铜网屏蔽的环境下，直接引出交感神经的冲动发放。这是目前判断交感神经功能最直接的方法。
    <7>诊断性交感神经阻滞: 选择性阻滞支配病变部位的交感神经，观察阻滞后的效果。若患者主诉疼痛缓解，病变区域由多汗潮湿发凉转为一种舒适的温暖感，发汗减少。则表明该痛症的发生与交感神经高度相关。
    <8>其他  心电图R-R间期法、血中激素浓度测定等。

CRPS的概念
    一般认为，如反射性交感神经萎缩征(refrex sympathetic dystrophy RSD)、灼痛(causalgia)等病变，均为交感神经机能异常亢进所致，对交感神经阻滞的反应应该良好。可是在临床上常可遇到一些病例，即使对其行完善的交感神经阻滞，也不能完全阻止其病痛的发作。而还有一些疼痛甚至在交感神经阻滞后，反而加重。这种现象提示：尽管有些病例有着完全相同的临床症状，但因发病机理不尽相同，故对交感神经阻滞的反应各异。故有人提倡，在这类疾病中，把对交感神经阻滞反应良好的叫做交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain SMP)，对交感神经阻滞无反应的叫做交感神经无关性疼痛(sympathetically independent pain SIP)，而对于那些交感神经阻滞后而疼痛加重的叫做ABC综合症(Angry Backfiring C-nociceptor syndrome ABC综合征)(2,3)。即使在同一病人，随着病程发展阶段的不同，也可有SMP、SIP、ABC综合征等表现。

    为此国际疼痛学会提出了复杂的局部痛综合症(Complex Regional Pain yndrome CRPS)的概念。即因局部损伤所引起的病理性疼痛，通常超过了可预想的创伤治愈过程而持续存在，常常引起显著的运动功能低下，随着时间的推移，表现为呈进行性发展的、各种各样的综合征(4)。当然，在CRPS中，也包括了传统的RSD和灼痛。通常把CRPS分为2型。RSD属于CRPSⅠ型，即所谓的有神经损伤的可能性，但不能确定究竟是什么神经受损。而灼痛属于CRPSⅡ型，常有较明显而明确的神经损伤。

CRPS的临床特征：
<1>部位  多发于上肢或下肢，躯体及头面部也可见到。CRPSⅠ型受损部位以及其远端有特征性病理变化，损伤部位的中枢端一般正常。也有部分病人，病理变化从损伤部位向中枢侧发展。CRPSⅡ型通常仅在神经受损部位产生感觉障碍性的末梢病理变化。

<2>症状  临床表现多种多样，而疼痛是这类疾病的重要症状。此类疼痛包括自发痛(spontaneous pain)及诱发痛(evoked pain)。诱发痛又可大致分为异样痛疼（痛觉超敏，allodynia）及痛觉过敏（hyperalgesia）。值得注意的是，有为数不少的病人尽管有长达数年甚至十数年的剧痛及异样疼痛史，但并没有疼痛以外的其他典型表现。
a、疼痛  急性期在损伤后数天或数周有时甚至几个月以后，表现为突发的自发性疼痛，持续时间大约几周。疼痛性质多种多样，并不一定都是烧灼样疼痛，也有不少病人无自发痛，而表现为身体活动时疼痛。常伴有异样疼痛或痛觉过敏，通常大多数病例出现机械性、温热性、精神性、情感性刺激而诱发异样疼痛，也有部分病人常常表现为痛觉过敏。有的病例在损伤后3~6个月甚至更久，仍可表现顽固性疼痛并向周围扩散。感觉、痛觉过敏加重，特别是触觉和温度觉。
b、营养障碍  在损伤部位及其周围伴随着血管运动神经功能的障碍，出现浮肿。有时尽管浮肿并不明显，但常常主诉有肿胀感。皮肤颜色开始伴随着发汗，多表现为湿润、潮红。皮肤温度可表现为热或冷不定，后期则皮肤温呈下降趋势，表现为缺血性变化。随着疾病的进行性发展，毛发、指甲的生长速度由加快转为减慢，并逐渐出现皮肤菲薄，指甲卷曲失去光泽。
c、运动功能  早期即可出现握力下降和精巧运动功能降低。由于运动范围的减小，肌肉废用性萎缩而致关节变得僵硬。常在病程6个月或更久以后，出现皮下组织萎缩，使皮肤变薄光亮，受影响的皮肤出汗增加或减少。伴随着肌筋膜的肥厚，出现关节挛缩、骨质疏松，一般认为是由于血运不良和废用性萎缩所致。X线检查可有骨质疏松表现。

CRSP诊断标准：
 
    ①有较久的或近期损伤史，疾病史。
    ②持续性烧灼样疼痛或异样疼痛或痛觉过敏。
    ③有血管运动及发汗功能障碍，营养性改变如肌肉萎缩或衰竭，肢体水肿或干枯，对寒冷等刺激过度敏感。
    ④诊断性交感神经阻滞试验多为阳性。

CRPS治疗 
    一旦被诊断为CRPS，应尽可能及早寻求减轻疼痛的方法，同时充分积极地开展康复治疗。
<1>预防性治疗。对伤面的完善处理和在受伤早期即开始充分的镇痛是很重要的。即把疼痛完善地控制在急性期，阻止其向慢性化方向发展。同时结合精神方面的治疗一般认为可得到较好的结果。

<2>神经阻滞治疗
    以交感神经阻滞为主。常用的神经阻滞有：SGB、胸交感神经阻滞、腰交感神经阻滞、静脉内局部神经阻滞。也可酌情选用硬膜外阻滞、蛛网膜下腔阻滞及局部痛点阻滞。在局麻药阻滞效果不明显时，也有人试用柳胺苄心啶行交感神经阻滞。
    原则上反复使用局麻药，特别是当反复进行阻滞疼痛逐渐减轻时，应持续不断地进行阻滞。当局麻药阻滞后疼痛症状未见改善或临时改善而后逐渐效果减弱时，要开始考虑使用神经破坏性药物进行神经毁损术或交感神经切除术。在进行交感神经干、节阻滞时，应强调用药单一，以局麻药为主的原则。如临床上广泛应用的SGB，常有作者将很复杂的消炎镇痛液配方，用于SGB。这样做既无必要，又易增加并发症，也不符合SGB的治疗机理。
   临床上所行的交感神经阻滞，主要通过阻断其介导的疼痛，扩张其支配区域的血管等机制，来发挥治疗作用。在绝大多数的交感神经阻滞适应症中，所拟阻滞的交感神经干、节等部位，本身并没有炎性病变，在此处注药的目的，仅在于临时或永久地阻止其神经传导功能，以解除其所支配区域的血管痉挛、疼痛等而发挥疗效。故从治疗原理上讲，与伴有炎性病变的脊神经根、干及局部神经阻滞，有着根本的区别，不应以同一配方千篇一律地用于所有神经阻滞。

<3>经皮电刺激（TENS）
   可激活机体自身内源性阿片肽参与镇痛，也可刺激疼痛部位的粗纤维神经，通过闸门学说的机制而镇痛。对改变感觉冲动传入中枢神经系统，减轻慢性疼痛，终止其继发性生理/病理反应，有积极的作用。曾有单纯依靠HAN`S治疗，完全治愈三叉神经第一支带状疱症后神经痛及术后顽固性刀口痛的经验。

<4>药物治疗
a、抗忧郁药  常用的有阿密替林、丙密嗪、多虑平、麦普替林等三（四）环类抗忧郁药。过去多用于改善慢性疼痛的精神忧郁状态，后来发现该类药物还具有独特的镇痛作用而被广泛地应用于慢性疼痛的治疗。主要通过抑制突触部位的5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收，影响中枢传导递质的量而产生抗忧郁及镇痛作用(5)。而在慢性长期用药时，其镇痛作用的发挥尚与P物质、促甲素样肽、γ-胺基丁酸的活性变化有关。一般成人从25mg/日起，老年人从10mg/日起,晚睡前顿服。若效果不明显、无副作用时，可以每数日增加10~25mg，在达到150mg/日后，应维持使用1~2周。如无副作用可用至300mg/日以下。当出现口干时，表明药量已足。应密切注意其并发症（抗胆碱、奎尼丁样作用）。

b、抗痉挛药  代表性的药物有卡马西平、苯妥因钠、丙戊酸钠。 对神经电击样的疼痛有效。国外应用较为广泛的是加巴喷丁（gabapentin），可明显缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。本类药物作用原理不完全清楚。考虑与抑制受损神经元的异常放电或过度兴奋有关。长期应用本类药物会产生肝、肾、胃肠道及造血系统功能异常,故一般主张在密切监测下应用或交替使用。

c、抗心律失常药  周围神经受损后将导致其自发性兴奋性增加,是引起中枢敏感性增加和发生慢性顽固性疼痛的的主要原因（6）。被病毒感染过的神经组织，由于Na通道过敏性亢进，容易导致神经纤维持续性兴奋。通过阻滞Na通道作用，抑制神经组织的兴奋性而镇痛。常用有慢心律。心动过缓、房室传导阻滞及严重心、肝、肾功能不全者禁用。50~200mg,每日三次。

d、利多卡因  作用原理基本同慢心律。100~300mg/1~2小时静滴，常有一定疗效。

e、氯胺酮   NMDA受体的拮抗药(7)，可抑制感觉纤维的过度兴奋。试用方法：0.3mg/kg，先静注半量后，余下的量在20分钟内静滴。效果不理想时，可加大到0.6mg/kg，2~3周为一个疗程。噩梦或恶心等副作用出现时，可用氟哌啶或米唑安定对抗。

f、交感神经阻滞药  有研究表明，交感神经性疼痛与受损部位的α-肾上腺能受体激活有关。耗竭交感神经末梢的去甲肾上腺素，可有效对抗SMP(8)。常用酚妥拉明，5mg/次，1~2次/日。

g、其他   非甾体类消炎镇痛药、神经妥乐平、前列腺素制剂、激素、吗啡类药物等。

<5>心理学方面的治疗
   急性疼痛在向慢性化发展的过程中，随着功能障碍的出现、社会心理负担的加重，导致QOL底下。不能忽视在整个治疗过程中的心理因素作用(9)。适当地介入一些精神心理方面的治疗如认知疗法、松静疗法、生物反馈疗法、催眠等。

参考文献：
1.增田明：星状神经节プロックによる洞停止の1症例-心拍变动の周波数解析から-. 麻醉,44:858~861,1995.
2.Roberts, W. J.: The hypothesis on the physiological basis for causalgia and related pains. Pain, 24:297~311, 1986.
3.Ochoa, J.: The newly recognized painful ABC Syndrome: Thermographic aspects. Thermology, 2: 65~107,1986.
4.Merskey, H.,Bogduk, N.: Classification of chronic pain (second edit.). Seattle ,IASP Press pp41~43,1994.
5.村川和重: 抗うつ药. ベインクリニック, 17: 814~819 ,1995
6.Porreca F.: 9th World Congress on Pain，1999:133(9).
7.小川节郎：ニュ-ロバックベインに对するドラツグチャレンテストと治疗への应用. ベインクリニック, 17: 855, 1996.
8.Raja SN, Turnquist JL, Meleka S.: Monitoring adequacy of alpha adrenoreceptor blockade following systemic phentolamine administration. Pain, 64:197,1996.
9.永田 胜太郎：痛みの心身医学的治疗—全人的医疗の文脉の中で—.临床と研究,75:1495~1499,1998