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吗啡一种“局部止痛剂”

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  止痛剂在传统上被分为“中枢性”和“周围性”作用两种。前一种止痛剂作
用在大脑和脊髓,包括阿片样物质(如吗啡);后者如非甾体类抗炎药(NSAIDs,如阿斯匹林)抑制外周组织的环氧化酶。药理学上的最新进展向这种严格的分类提出了质疑。不仅阿片样物质在外周组织的局部止痛剂作用已被承认,而且NSAIDs也已显示出在中枢神经系统的作用。关于局部止痛剂的非正式报道早在一个世纪前就出现了,但是由于其缺乏有力证据而大部分被忽略了。

  减少旧药物的副作用的可能性使人们产生了对其新作用位点的研究兴趣。众所周知阿片样物质的副作用有呼吸抑制、药物依赖、镇静、瘙痒、恶心、烦躁,而NSAIDs还有凝血功能障碍、胃肠道出血和肝肾毒性。阿片样物质通常比NSAIDs有效,因此更常用于中、重度疼痛(如创伤、心肌梗死、术后和恶性疾病疼痛)。理想的止痛剂应既吸收了两类药的优点又同时避免它们的不足。例如:一种作用于外周的药物应该具有阿片样物质的止痛能力却没有中枢性阿片样物质和NSAIDs样的副作用。本文对此研究进展综述如下。

研究背景

  在基础研究中,阿片样物质的外周作用多是偶然发现的。特别是,越来越多的基础科学家对“病理性”或持续性(如炎症)疼痛模型中药物作用的研究兴趣大于“生理性”疼痛(如:短期发热或对未损伤组织的压力刺激)。这种趋势主要受慢性疼痛综合征和炎性疼痛如关节炎高患病率的影响。

  研究慢性疼痛的动物模型包括关节炎和注入外来药物造成的足底或关节腔的单发炎症。如何评价一只大鼠的疼痛?一个方法是量化其自发性行为,例如:测量动物处理前后单位时间内的运动距离。另一个方法是应用相对无害的刺激(如,50-250g范围内的压力)作用于动物的爪或尾,计算可引起其肢体退缩所需要的重量。当然,学术的或公认的组织如IASP(国际学术出版社协会)需要对这种研究进行监测以确保动物的权益。

  过去的十年中,在这些模型上的基础研究已显示出在炎性部位局部注入小剂量的阿片样物质可产生有效的止痛效果。有趣的是,同样小的剂量作用于全身或注入非炎性部位却无任何作用。许多报道已排除了这些局部止痛作用部位在中枢,并证明其止痛作用是由感觉神经外周末梢的阿片样受体调节的。就象在中枢神经系统,外周阿片样受体的占用降低了这些神经的兴奋性因此导致止痛(表1)。另一方面,在炎性细胞中发现了阿片样受体,这些细胞可能有抗炎和继发的止痛作用。 
   表1   外周阿片样受体介导的止痛作用

     类型 Mu,delta,kappa
     部位 感觉神经末梢
     作用机制* 降低感觉神经的兴奋性
     降低感觉神经兴奋性(过敏性)物质(如p物质)的释放
     *细节和参考书目见stein1


 
  外周阿片样作用在正常组织虽然不明显,但在炎症1,4,5发生数分钟至数小时内就变得很明显。这表明 该作用的快速出现不是由于皮肤神经中阿片样受体合成大量增加。事实上,在炎症4的早期神经节后根mu-阿片样受体的信使核糖核酸(mRNA)和外周mu-阿片样受体的数量都没有增加。而且,在炎症反应开始前,基础阶段的mu-阿片样受体mRNA4和mu-阿片样受体6,7结合物在感觉神经末梢已经呈现相当高的水平。因此,外周阿片样物质的作用一定是由炎症过程诱导的其他机制引起的。最近研究表明神经束膜(一种包绕外周神经纤维且通常无渗透性的鞘)8的中断使阿片样物质在炎症过程中更易到达阿片样受体,而且炎症组织外周感觉神经末梢的数量增加,该现象被称为“发芽”。外周炎症发生后的数日,坐骨神经纤维中阿片样受体的轴突输送增加7。感染的足底皮肤神经纤维上的阿片样受体的数目在几天内也有所增加,这种增加可因坐骨神经结扎而终止。综上,这些发现表明炎症刺激阿片样受体向外周的轴突输送,并增加其受体在外周神经末梢的数量(上调)。此迟发上调可能帮助解释慢性疼痛阶段的阿片样物质的效应。

  什么是外周阿片样受体的内源性配体?由于假定配体存在,在有新的受体被发现时总会提出这个问题。在动物和人的炎症组织的免疫细胞中已检测出类鸦片肽(内啡肽、脑啡肽、强啡肽) 6,7   。这些类鸦片肽,由局部产生和释放,可占领感觉神经上的相应受体产生止痛作用6-8(表2)。该内源性“神经-免疫”反应的效果可能减少慢性持续性炎症中的疼痛,而此时疼痛不再仅仅在急性损伤中发出信号(图1)。

 图解感觉神经外周末稍、免疫细胞、阿片样受体和阿片样配基等外周组织部位 

  表2     外周阿片样受体的内源性配基
      类鸦片肽 β-内啡肽,甲硫脑肥肽,强啡肽
      部位 T-淋巴细胞,B-淋巴细胞 ,单核细胞,巨噬细胞
      释放 促肾上腺皮质激素释放因子,白介素-1、β
      来源:Silblinga and Goldstein3,Stein et al6,7, Schafer et al8

 
人体实验
  监测中枢神经系统以外的阿片样物质局部止痛效果的临床研究正在大量增加。这些研究检测了主要在术后使用的神经周围、胸膜间、局域静脉内或关节内吗啡给药。为了评估疼痛的程度,使用了各种直接的(可视性模拟量表、数字等级量表、语言描述量表)和间接的(追加止痛药量、肺功能、第一次追加止痛药所需要的时间)方法。

  大部分但并不是全部的研究支持外周止痛作用的存在。外周应用吗啡的功效明显不同可能反应了给药的不同途径。外周使用阿片样物质(如,沿神经干注射)的有效性要小于作用在神经末梢(如,关节腔),可能因为外周炎症期间阿片样受体合成于脊神经节并沿轴突向外周神经末梢9进行细胞间的输送。因此,轴突受体被用来“输送”而不与细胞内的过程连接,使此时的功效要小于已到达其神经末梢细胞膜的受体的功效。

  关节腔内阿片样物质的应用是非常有前途的。大量已发表的研究报道了给整形手术病人的关节腔注入全身给药不起作用的小量吗啡的止痛效果(表3)。该作用可被关节内注入纳洛酮拮抗,因而似乎是由关节腔内的外周阿片样受体介导的。关节腔内疼痛的缓解和常规使用局部麻醉药作用相似,且持续时间令人惊讶的长(最长可到48小时)。

表3  术后膝痛病人关节腔内使用吗啡止痛效果的临床研究

疼痛评价 效果表示方法 剂量(最大效果) 参考文献
VAS,NRS,MPQ,SAC ALL 0.5-1mg(3-6h) Stein,N Engl J Med 1991
VAS,SAC ALL 1mg(4-48h) Khoury,Anesthesiology 1992
VAS,TFA,SAC TTFA 6mg Heard,Anesth Analg 1992
VAS,TFA,SAC None 3mg Raja,Anesthesiology 1992
VAS,TFA,SAC All 5mg(0-12h) Joshi,J Bone Joint Surg 1992
VAS,TFA,SAC All 5mg(2-24h) Joshi,Anesth Analg 1993
VAS,TFA All 5mg(1-24h) Joshi,Anesth Analg 1993
VAS,SAC SAC 5mg Joshi,Reg Anesth 1993
VAS,SAC All 5mg(2-24h) McSwiney, Anaesth Intensive Care 1993
VAS,NRS,MPQ,SAC,TFA VAS,NRS 1-2mg(24h) Allen, Anesthesiology
1993
VAS,SAC All 1mg(20min-24h) De Andres,Anesth Analg 1993
VASM,VRS,TWB,SAC VASM,TWB,SAC 1mg(2-4h) Haynes,
Anesthesia 1994
VAS,SAC All 1mg(8-24h) Dalsgaard,Pain 1994
VAS,SAC,TFA None 2-5mg LAURENT,Br J Anaesth 1994
NRS,SAC,TFA SAC 1mg Niemi,Acta Anaesth Scand 1994
VAS,VRS,SAC, VAS,VRS 1mg(30min-2h) Boden,Arthroscopy 1994
VAS,SAC,VASM None 2mg Dierking,Anaesthesia 1994
VAS,VASS,AW,SAC All 1-3mg(12-48h) HEINE,Br Anaesth 1994
注释:VAS,视觉模拟量表,NRA,数字等级量表,MPQ,McGill疼痛问卷,SAC追加止痛药量,  TFA第一次追加止痛药所需要的时间,VASM,运动可视性模拟量表,VRS语言描述量表    TWB,重量承受时间,VASS,站立视觉模拟量表  AW,行走能力。
 
  现无任何报道说关节腔内使用吗啡会产生严重的副作用。为了证明关节腔内吗啡生效是通过外周作用位点,采用等剂量吗啡全身使用作为对照并监测血浆吗啡水平(表3)。与通常公认的中枢止痛作用的剂量相比,后者血浆测得值较低。 关节腔内吗啡作用时间延长的原因尚不清楚。可能的解释有膝关节低血流量导致的低清除率、吗啡在血浆中低脂溶性和低吸收率、阿片样物质的抗炎作用10阻止或延迟中枢敏感性的建立11,12。

结论:

  阿片样物质“局部止痛”作用的发现为发明新的止痛药提供了可能,它没有中枢性副作用(呼吸抑制、药物依赖、烦躁、恶心、镇静)但具有很好的止痛效果。这样的药既不影响运动功能(对比局部麻醉药)又没有如肠胃激惹等NSAIDS样的副作用。外周阿片样物质的效果在炎症组织更为明显这个事实不是重要的限制因素,因为通常大部分疼痛情况都与炎症(如,术后、癌症,关节炎、创伤)相关。事实上,许多制药厂已生产了不通过血脑屏障的阿片样复合物,其中部分已在前期实验中显示出很有希望的结果。

  无论是阿片样物质外周作用还是NSAIDS中枢作用的研究,都未说明它们是这些药物唯一的作用机制。这些新的作用位点似乎都是在病理状态下新出现的附加或补充作用机制。这些情况直到最近才得以阐明,这是基础科学家和临床医生之间联系日益加强的结果。毫无疑问这些联系将会导致更令人惊喜的发现。 

参考
1. Stein C.Anesth Analg 1993;76:182-191.
2. Malmberg AB,Yaksh TL.Science 1992;257:1276-1279.
3. Sibinga NES,Goldstein A.Annu Rev Immunol 1988;6:219-249
4. Schafer M.et al. Eur J Pharmacol 1995;in press.
5. Antonijevic I, et al. Neurosci 1995;15:165-172.
6. Stein C,et al.Proc Natl AcadSci USA,1990;87:5935-5939.
7. Stein C,et al.Lancet 1993;342:321-324.
8. Schafer M,et al.Proc Natl AcadSci USA 1994;91:4219-4223.
9. Hassan AHS,et al.Neuroscience 1993;55:185-195.
10. Barber A,Gottschlich R.Medicinal Res Rev 1992;12:525-562.
11.Woolf,CJ,Chong M-S.Anesth Analg 1993;77:362-379.
12. Carr DB,Pain:Clinical Updates 1(1);1993.

 由l`Institut UPSA de la Douleur,Paris,France教育批准。

驳论:虽然已经及时挑选发表了有关疼痛研究和治疗的文章,但是提供的信息和表达的观点并不包含任何亲眼所见的证明和IASP提供的观点及结论。因此,在PAIN Clinical Updates表述的观点没有必要反映IASP或政府官员或议员的观点。由于生产中的责任、粗心大意及原料使用的不同方法、指导、观念,IASP没必要 为人身和财产的任何损伤负责任。因为医学科学的快速进展,出版商提醒大家应该有诊断和药物剂量的独立检验。
编者
主编:Daniel B.Carr,MD,Internal Medicine,Endocrinology,
Anesthesiology,USA
顾问编辑:Howard L.Fields,MD,phD,Neurology,Neuroscience,USA
编辑: 
Eduardo Bruera, MD, Oncology, Palliative Care, Canada 
James N. Campbell, MD, PhD, Neurosurgery, Neurobiology, USA 
Per Hansson, MD, PhD, DDS, Neurology, Odontology, Sensory 
Physiology, Sweden 
Mark J. Lema, MD, PhD, Anesthesiology, Cancer Pain, USA 
Robert G. Large, MB BCh, Psychiatry, New Zealand 
Laurence E. Mather, MSc, PhD, Pharmacology, Australia 
Christine A. Miaskowski, RN, PhD, Oncology Nursing, Quality
 Assurance, Opioid Pharmacology, USA 
Philippe Poulain, MD, Anesthesiology, Cancer Pain, France 
Barbara S. Shapiro, MD, Pediatrics, USA 
Christoph Stein, MD, Neurobiology, Anesthesiology, 
Germany + USA 
Dennis C. Turk, PhD, Psychology, USA 

制作编辑: Leslie Nelson Bond 
 本文译自IASP Clinical Updates Volume III, Issue 1, March 1995。

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