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基础研究

基础与临床结合研究前景无限— 一种离子通道病显示出疼痛的根源

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韩济生

 

2004年从一种痛性皮肤病“原发性红斑肢痛症”病人中发现一种钠通道Nav1.7有基因突变。同年(2006)又发现该基因缺失引起先天性无痛症。这些发现为疼痛的治疗开辟了一个全新的前景:研发不成瘾的强效镇痛药有可能成为现实。

       医学中疾病的分类一向是以器官为基础,例如心脏病、胃病、甲状腺病。到了分子医学时代,常常以某一种分子或基因的异常作为疾病分类的基础,例如受体病(以乙酰胆碱受体自体免疫引起重症肌无力症、自身免疫性甲状腺病为例)、离子通道病(以钠离子通道突变引起伴有高热惊厥的癫痫、高钾性阵发性瘫痪为例)等等。这种分类有可能导致医学变革的新局面,目前仅仅是拉开了序幕。

钠通道与一种四肢皮肤疼痛性疾病     

在多种皮肤病中有一种比较罕见的疼痛性疾病,称为“原发性红斑肢痛症”。文献中已经确定其为一种常染色体显性遗传的疼痛性疾病,而且已将发病基因锁定在2号染色体的长臂(2q31-32)一个7.94cM的段落上。北京大学第一医院皮肤科杨勇等在临床上观察到该病发病家族及散发病例,利用分子生物学方法,首次发现其致病基因为一种河豚毒素(TTX)敏感的电压门控性钠离子通道(Nav1.7α亚基SCN9A,在两个高度保守的残基上发生了错位突变(I848T L858F)。一般基因突变会引起该基因产物(受体或离子通道等蛋白质)功能缺失;但本病的钠离子通道突变引起通道功能不是减弱,而是加强,因此属于“功能增强型突变”(gain-of-function mutation)。与野生型通道相比,突变型钠通道易被激活,而不易失活,因此引起通道开放的阈值降低,开放的时程及幅度显著增强,即能感受微小的刺激,并引起持续发放冲动。随后又发现,降低温度可使突变通道的活动接近野生型通道(Han et al. 2007),这可以解释临床上用冷敷可以改善症状的原因。

电压门控性钠通道α亚基SCN9A及其功能增强型突变 

已知的电压门控钠通道有10种,分别由10种基因编码。有时几种钠通道互相配合发挥作用。本病涉及的是钠通道Nav1.7Nav1.7能在较弱的刺激下允许钠离子持续内流,这种阈下钠电流能提高神经元的去极化水平,即将最初的疼痛电信号扩大,继而激活附近的Nav1.8通道,引起快速的内向电流,形成动作电位的主体部分(占动作电位上升支的80 %90 %这种“放大器效应Nav1.7区别于其它钠通道的特殊功能。相关研究表明:(1)炎症痛大鼠脊神经节SCN9A的表达增强,提示SCN9A参与痛信息传递;(2)将小鼠SCN9A基因敲除(Nassar et al. 2004)可使痛觉减弱。

电压门控性钠通道SCN9A功能缺失的结果:无痛症 

杨勇等2004年关于SCN9A功能增强型突变引起自发性疼痛的发现,引发了一系列进一步研究。200612Cox等在Nature发表文章,在巴基斯坦北部地区发现3个家族共6名儿童患有先天无痛症,生来从不知疼痛为何物。一个10岁男孩经常在街头表演:将刀插入手臂,在燃烧的煤炭上行走;终于在14岁时从屋顶跳下致死。基因检测表明,3个家族患者SCN9A分别在第151310外显子上出现3个纯合子无意义突变,引起肽链终止合成,该通道蛋白完全失去功能。出乎意料的是,人体这种基因缺失竟然导致痛觉完全消失,表明SCN9A是存在于人的痛觉有关神经纤维上起关键作用的钠通道。SCN9A不存在于心脏和中枢神经系统,由此推测阻断SCN9A可能不影响心脏和中枢功能。以上几个特性显然有利于开发一种选择性强的SCN9A拮抗剂作为理想镇痛药的设想: 只止痛而不影响其他感觉,副作用小(不影响心率、中枢活动等),没有依赖性(作用机制与吗啡完全不同)。

 

展望 

自从人类学会应用吗啡作为止痛药以来,医生对吗啡的感情是又爱又恨:爱其有效,恨其成瘾。曾经合成过几万种阿片类药物,只要是μ型阿片受体的激动剂,必然是镇痛与成瘾共存,已成为铁的规律。是否能从一个新的角度从新思考?从原发性红斑肢痛症(PEM)患者发现的致病基因钠通道Nav1.7 α亚基SCN9A具有的特点来看:它选择性存在于传递伤害信息的小DRG神经元的外周神经末梢上,由此推测阻断SCN9A可以截住外周痛信息的传入,而不影响其他感觉;目前已有的钠通道非特异阻断剂mexiletine、卡马西平对止痛有较好疗效。由此可见,研制选择性高效SCN9A的阻断剂已势在必行。当然疼痛问题决不可能是由外周神经上一种离子通道全部负责。但至少可以认为:“踏破铁鞋”的探索者不经意间见到了一片新天地,应该调整计划,以便重新启程。

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