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基础研究

慢性疼痛治疗的进展

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慢性疼痛治疗的进展主要表现在对传统镇痛药物作用的重新评价及微创介入治疗的广泛应用。近年来,对外周神经损伤所致病理性疼痛的分子和细胞机制,特别是在初级感觉神经元(DRG)和脊髓水平的研究积累了丰富的资料。外周神经、DRG细胞体以及背根神经损伤等动物模型的建立,为认识神经病理性疼痛的机制以及筛选治疗性药物提供了有力的工具。初级感觉神经元异常增强的兴奋性,初级传入神经末梢在脊髓背角的异常分布及其和背角神经元间的突触重塑,以及在DRG及其中枢传入末梢化学递质类型的变化等构成了神经病理性疼痛的基本的结构化学和生理基础。目前慢性疼痛治疗药物的研究主要集中在镇痛药、钠通道阻滞剂、缓激肽阻滞剂、5-HT阻滞剂、生长因子抑制剂、谷氨酸抑制剂、腺苷抑制剂等。现就慢性疼痛治疗的进展简介如下:

一、镇痛药治疗慢性疼痛的研究进展

1.  传统观念认为,慢性疼痛患者长期使用阿片类不仅无效而且不安全。然而近年来的许多研究表明:在一部分慢性疼痛患者中长期使用阿片类镇痛药不仅有效,而且可改善功能,成瘾性非常之少。芬太尼透皮贴剂,是慢性中到重度非癌性疼痛较好的选择,国内初步应用效果已显示其疼痛缓解率可达到70%以上。美沙酮对μ受体和δ受体有激动效应,对NMDA受体也有拮抗作用(与氯胺酮相似)。除用于癌痛以外,对神经病理性疼痛也有较好效果,但目前报道的结果尚不一致。
2. 
最近,有研究报道一种从海蜗体内提取的蜗牛毒素(ACV1),能够明显减轻各种类型的慢性疼痛,其镇痛强度为吗啡的10000倍,并且无成瘾性及副作用。镇痛机理尚不完全清楚,推测可能是通过阻滞了涉及到痛觉传递的受体—烟碱受体(N受体)而起作用。预计将很快转入临床试验研究。


二、辅助型镇痛药治疗慢性疼痛的进展
       
辅助型镇痛药是指其主要适应证不是治疗疼痛,但可以辅助治疗某些疼痛性疾病,尤其是慢性神经源性疼痛,如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛(PHN)、复杂性局部疼痛综合症(CRPS)等,辅助型镇痛药现已作为一线治疗用药治疗慢性疼痛。
1.
抗抑郁药 
      
抗抑郁类药,尤其是三环类抗抑郁药,如阿米替林和去甲替林对于各种不同的疼痛,尤其是神经病理性疼痛具有广泛的作用。抗抑郁药在镇痛的同时产生抗抑郁作用,能在一定程度上改善部分患者的情绪。三环类抗抑郁药产生镇痛效果所需的剂量小于治疗抑郁症所需的剂量,在用药一至两周内即可产生镇痛作用,远快于产生抗抑郁作用的时间。在新一类抗抑郁药中,氯哌三唑酮以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI,如氯西汀(百优解)也有一定镇痛作用。在这些药物中,SSRI的安全性最好,如氟伏沙明(Fluvoxamine),每日50 mg,晚上1次服用。SSRI较三环类抗抑郁药更易耐受,副作用少。
2.
抗惊厥药 
      
抗惊厥药是治疗神经病理性疼痛的较为有效的药物之一。过去苯妥英钠与卡马西平最为常用,但其副作用较大,患者有时难以耐受。加巴喷丁(gabapentin)是新一代的抗惊厥药,最近临床应用显示其能十分有效地控制包括带状疱疹后神经痛在内的神经源性疼痛,其作用机制尚不清楚。它可能与脑内特定的受体相结合,抑制电压依赖性钠电流,增加GABA的释放或作用。与同类药物相比,其副作用较小,大多数患者即使在服用大剂量其他类药物的同时,对加巴喷丁也能耐受。其初始剂量为100 mg/次,日服3次,然后逐渐加量。在治疗PHN时,其治疗剂量为18003600 mg/d
3.
其他药物
1 α2肾上腺素能受体激动剂2肾上腺素能受体激动剂是多功能镇痛药,可乐定是目前此类药中唯一可供临床应用的药品。有研究显示可乐定全身用药、局部用药及硬膜外隙和鞘内用药都能发挥镇痛作用,其中鞘内给药效果最好,表明可乐定活性位点主要在脊髓。硬膜外隙或鞘内可乐定与阿片类和新斯的明联合应用,使癌痛和难治性慢性腰腿痛的镇痛效果明显提高。
2) NMDA受体拮抗剂:氯胺酮是其中一种,可全身应用,也可局部作用,不仅在神经病理性疼痛模型实验中效果良好,而且在临床上已用双盲法肯定了其静脉滴注的有效性。有报道长期口服氯胺酮治疗PHN4年之久,也有人将氯胺酮持续用于PHN,皮下输注,收到一定效果(用注射泵以0.05 mg·kg-1·h-1 的速率注射,根据疼痛程度和对氯胺酮的反应,调整注射速率为0.0750.100.15 mg·kg-1·h-1之间)。主要副作用为注射部位痒感、局部硬结以及恶心、疲劳及头晕等症。最近发现一种新开发的NADA受体拮抗剂memantine,用于糖尿病性神经痛(n=400),与安慰剂对比,可显著减轻夜间疼痛强度。

3) 钠通道阻滞剂:利多卡因静脉输注可缓解中枢性疼痛,主要用于脊髓广泛激动性神经元过度兴奋。有些慢性神经病理性疼痛患者对其片剂(心律平)反应良好,还有利多卡因贴片也可供选择。
4) 降钙素: 有显著的镇痛作用,作用机制尚不十分清楚,可能与调节下行性疼痛感觉控制通路有关。降钙素除了用于治疗骨质疏松症外,对幻肢痛甚至复杂性区域疼痛综合征(CRPS)也有较好疗效。
5) 特异型钙通道阻滞剂:选择性N型钙通道阻滞剂ziconotide现已成为第一个运用于临床治疗神经病理性疼痛的多肽类钙通道阻滞剂。
6) GABA受体激动剂:baclofen在治疗三叉神经痛中取得了一定效果。正在开发的新药也已进入Ⅱ期临床试验。

三、神经阻滞治疗慢性疼痛
    大量的疼痛学基础实验研究和临床应用研究已证实,神经阻滞疗法应用于疼痛治疗,并不是临时止痛”,其作用机制的内涵远远超乎人们主观推测。
(一) 诊断性神经阻滞
1.
周围神经阻滞 神经阻滞有助于疼痛的诊断和治疗。周围及中枢神经阻滞有助定位疼痛的起源。在实行永久性神经阻滞前必须先做暂时性神经阻滞。在某些神经痛综合征(如神经损伤),有时搞不清楚疼痛是产生于周围神经或中枢神经(脊髓以上),如果周围神经阻滞导致疼痛完全缓解,则显示疼痛在周围神经系统。神经阻滞在难治性疼痛患者中的应用日益受到重视。

2.交感神经阻滞  如果交感神经阻滞后疼痛减轻,称为交感神经依赖性疼痛(SMP)。若疼痛不减轻,称为交感神经非依赖性疼痛(SIP)。合并SMP的疼痛疾病,包括带状疱疹后神经痛、代谢障碍性神经痛、幻肢痛、外伤性神经痛等。交感神经阻滞疗法随着神经病理性疼痛病理机制中有关交感神经系统和感觉神经系统藕联关系的逐步认识,越来越受到重视。 临床常用的非破坏性阻滞方法有交感神经局麻药阻滞、α-肾上腺素能药物静脉区域交感神经阻滞(IRSB)。有作者认为交感神经阻滞是CRPSI型(反射性交感神经营养不良,RSD)最有效的治疗方法。Bonelli提出胍乙啶、酚妥拉明行IRSB与星状神经节阻滞有相似效果。但由于缺乏关于IRSB的长期疗效研究,目前认为局麻药交感神经阻滞效果最好。有报道交感神经阻滞可使70%80%带状疱疹发病后3个月的患者疼痛减轻,对PHN有预防作用。但对于持续时间较长的PHN患者,交感神经阻滞效果明显降低。最近的基础研究发现,星状神经节阻滞(SGB)可影响神经节内的神经肽、神经传导物质的释放,不仅交感神经节及节前、节后纤维,而且终止于星状神经节的感觉神经也可被阻滞。主要适用于头颈部、面部、上肢的各种疾病,有些文献报道大约适应于120多种疾病的治疗。展望今后适应证范围比现在会更加扩大。

(二) 治疗性神经阻滞
1.
 暂时性神经阻滞 硬脊膜外隙局麻药联合阿片类、可乐定、氯胺酮可增强镇痛效果,减轻副作用;②最近有报道利多卡因联合可乐定作末梢神经阻滞可提高单独应用的临床效果;③癌性疼痛经WHO三阶梯疗法得不到充分镇痛或全身阿片类镇痛药副作用严重时,改用椎管内持续镇痛法或腹腔神经丛阻滞法,在上世纪已被公认。走进新世纪,神经阻滞疗法将会在疼痛治疗领域更显示它的重要性。
2.
 持久性神经阻滞
   
对一根神经实施化学或物理的破坏手段来产生长期或永久性的神经传导阻滞。化学方法通常用酒精、酚甘油等。最常用的物理方法有冷(冷冻疗法)和热(射频或激光)。
1) 神经冷冻疗法: 用一冷冻探头产生极低温度阻滞外周神经,或用极低温破坏神经末梢,达到疼痛缓解。优点:产生可复性病变,很少发生神经炎,设备费用较射频神经毁损术少。缺点:产生暂时神经阻滞,需重复进行冷损伤;冷探头较大,经皮的过程会不舒服;阻滞的成功在很大程度上有赖于冰球与神经的贴近程度。
2) 射频热凝毁损:射频热凝疗法是利用可控温度作用于神经节、干、根等部位,使其蛋白质凝固变性,阻滞神经冲动的传导,是一种物理性的神经阻滞疗法。与化学性神经毁损疗法相比,其具有如下特点:损伤灶的大小可被精确控制;可精确监测损伤温度;借助于电刺激试验和阻抗监测可准确地置入穿刺针;④大多数操作可在轻度镇静或局麻下完成;⑤多数热凝毁损灶迅速恢复,残留症状较少;正确操作下,并发症及副作用发生率低;尤其近几年应用脉冲式射频仪,温度可降低至3842℃,安全性更大。

3) 交感神经节射频治疗: 近几年来,胸、腰交感神经节射频热凝在实验和临床研究方面也取得了一些进展。辅助应用于难治性PHN、腰腿痛已取得初步较好的临床效果。长期效果尚待进一步临床和实验观察证实。

四、神经调节

通过放置硬膜外隙电极,提供电刺激作用于脊髓后根称脊髓刺激(spinal cordstimulationSCS)。虽然SCS解除疼痛的机理尚不十分清楚,但据临床应用报告,它可解除一些神经病理性疼痛患者的严重疼痛。如:
脊髓手术失败后引起的根性疼痛;
外周神经
损伤引起的疼痛(除外PHN);
幻肢痛;
复杂性区域疼痛综合征。

五、其他方法

1.康复与理疗

康复与理疗是慢性疼痛治疗计划不可分割的部分,目的是增加功能的恢复,避免废用性萎缩,发展替代功能。对于缩短病程、减轻患者痛苦、限制和减少残疾发生、减轻家庭和社会负担,具有重要意义。

2.心理治疗

慢性疼痛患者均有不同程度的心理障碍,如焦虑、紧张、抑郁、异常人格特性甚至自杀倾向。所以临床医生必须熟悉、掌握并重视心理治疗,注意患者的情绪变化,根据不同的情况实施相应的心理治疗。

3.
细胞移植镇痛

这是一种生物学疼痛治疗方法, 肾上腺髓质嗜铬细胞能同时分泌儿茶酚胺(catecholamine,CA)、脑啡呔(enkephalin,ENK)、神经降压素、神经肽Y、生长抑素等多种神经活性物质。研究表明:将肾上腺髓质嗜铬细胞移植到受体的脊髓蛛网膜下腔后,其所分泌的儿茶酚胺和阿片类能分别与脊髓α2肾上腺素能受体及阿片受体相结合而产生明显的中枢镇痛作用;同时,在它们之间还存在协同效应。 研究发现,亚镇痛剂量的药物作用于上述两种受体不仅能产生显著的镇痛效应,而且能防止耐受的发生。副作用少且镇痛时程较长,是一种潜在的有效的疼痛治疗方法。最近研究发现能合成与释放神经营养因子、GABA、甘丙肽、IL-2IL-10等的细胞移植于中枢神经系统也有镇痛作用,而且发现所释放的不同活性物质之间还存在协同作用。纵观这些发现,可望为细胞移植镇痛和慢性疼痛的基因治疗提供美好的前景。   综上所述,慢性疼痛,尤其是神经病理性疼痛的治疗与急性疼痛有很大的不同,往往需要同时采取包括药物、神经阻滞、神经调节、生物、物理、康复、心理等多学科综合治疗措施,方能使患者的疼痛得到较好缓解。我们正涉足于承认疼痛的可塑性与可控性阶段,其机制的研究将为新的治疗方法提供可能。展望对疼痛病理机制的深入了解和新药及新技术的开发,在多学科协同努力下,大多数慢性疼痛患者将能得到有效治疗,无痛苦地生活与工作。愿所有的疼痛工作者为实现“免除疼痛是患者的基本权利,是医生的神圣职责”这一号召而努力!

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