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癌痛

持续性癌症痛引发的临床问题

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美国2008年的统计数据显示,确诊为癌症的病例超过1400万,因癌症死亡的病例超过55万。20-50%的癌症患者其首发症状为疼痛,75-90%的中晚期癌症病人因化疗、手术失败或病情恶化不得不承受慢性痛的折磨。疼痛可发生于多个部位,程度与发作频率各不一致。疼痛性质也较复杂,可以描述为急性痛、慢性痛、躯体痛、内脏痛以及神经病理痛等。

    临床上最常见的是肺癌、前列腺癌和乳腺癌。癌细胞通常会发生骨转移,并且在疾病进展期出现骨重塑甚至骨折,导致疼痛、日常活动受限或完全丧失活动能力。肿瘤发生部位的骨组织破坏过度将引发持续性疼痛,且程度随时间推移日益加剧。随着骨组织不断破坏,机体可能产生突破性疼痛。它是一种间歇发作的剧烈疼痛,可自发产生,但更多被损伤骨负重或运动所诱发。突破性疼痛非常难控制,是最严重、致残性最高的癌症并发症之一。41%的轻、中度疼痛患者和94%的中、重度疼痛患者的日常活动受到限制,这极大地降低了患者的生活质量。在前列腺癌患者,癌症治疗虽然取得了巨大的进步,明显延长了患者的存活时间(例如,转移性前列腺癌患者的寿命平均延长了4.5),但他们却不得不面对骨转移所引发的剧烈疼痛和活动受限。此时,有效控制疼痛显得尤为重要,既要有长期性,又不易产生副作用。

    目前针对前列腺癌骨癌痛的治疗方案遵循WHO提出的阶梯式镇痛原则。根据疼痛强度选择镇痛药类型:非甾体类抗炎药(NSAIDS) 主要用于治疗轻到中度疼痛,阿片类药物辅以或不辅以联合镇痛剂/佐剂用于治疗中到重度疼痛。在癌症进展期,约40-50%的患者疼痛达到中、重度,约25-30%疼痛非常剧烈、极其痛苦。

    虽然WHO推荐使用阿片治疗中重度癌症痛,但是很多问题阻碍了它的应用,其中涉及医生、患者以及患者家属。除了对药物成瘾的担忧,还有阿片药物引发的严重副作用,包括嗜睡、精神错乱、便秘等。有些患者出现阿片耐受现象,必须加大药物剂量才能有效控制疼痛。此外,还有阿片诱发的痛觉过敏,即在与疼痛原发位点无关的部位出现异常性疼痛。

阿片药物的成功使用依赖于在镇痛和副作用之间取得平衡。需要注意的是,阿片治疗效果的个体差异很大;甚至对疼痛类型和程度相似的患者,阿片的有效剂量和相对毒性比也存在较大差别。有效控制癌症痛的关键在于充分了解镇痛药(主要是阿片类药物)的药理学特征,包括给药剂量、给药时间、不同的给药途径(如直肠给药、皮下注射、硬膜外给药和鞘内注射等)以及从静脉给药转向口服给药。美国疼痛学会提出合理控制疼痛的注意事项,包括:1)疼痛病因;2)患者年龄、总体健康状况以及是否同时患有其他疾病(共病);3)药物副作用;4)药物配伍;5)非镇痛药是否能够缓解共病(如睡眠紊乱、抑郁或焦虑)6)非镇痛药是否会恶化共病(如高血压、溃疡、肾脏损伤或认知损伤)7)治疗费用;8)药物滥用的潜在风险;9)过量用药的风险。研究者认为,虽然没有哪一种阿片药物是对所有患者都有效的,但对于每个患者而言总能找到适合他的阿片药物。

 

长期使用阿片类药物

   由于癌症痛是一种慢性疼痛,患者需要长期使用阿片药物,如通过缓释片、重复弹丸注射或透皮贴剂等。研究指出,虽然阿片类药物的短期疗效很好,但长期使用(数月到数年)后,镇痛效果很难维持。其原因较为复杂,包括受体脱敏、阿片诱导产生痛觉过敏、间歇性戒断以及心理因素。另外,由于病情恶化使得对阿片的需求不断增加,导致疼痛加剧。根据临床研究报道,各种给药方式(经皮、口服、鞘内注射以及静脉注射)都能够引发痛觉过敏和痛觉超敏,尤其是在剂量快速提升期。

    令人匪夷所思的是,临床前试验已经证实,阿片能增强疼痛。各种不同结构的阿片类药物包括非肽类激动剂(如吗啡、氧吗啡酮以及芬太尼)和肽类μ-阿片受体激动剂(DAMGO) 都可能导致痛觉过敏。最近的一项研究表明,给啮齿类动物持续数天使用吗啡能够诱导神经系统产生可塑性适应,从而使疼痛异常增强。研究还发现,持续使用吗啡能够:1)上调初级传入纤维和脊髓水平的兴奋性神经递质水平,如P物质与降钙素基因相关肽(CGRP)2)促进脊髓内兴奋性神经递质的释放;3)上调脊髓内强啡肽的水平,增强感受器的信息传入;4)激活腹内侧延脑嘴部的下行疼痛易化通路。

    上述研究关注的是在非损伤动物模型中阿片诱发的促伤害性变化。直到最近才开始研究长期、持续阿片用药对慢性疼痛如骨癌痛的影响。在小鼠骨癌痛模型中发现,每天一次注射吗啡能够产生镇痛作用,并且不发生耐受;而持续微泵注射吗啡(使血浆药物浓度保持稳定)不仅不能镇痛,反而加重了小鼠骨肉瘤诱发的骨痛。另外,持续吗啡注射还导致骨丢失速度和骨折几率增加,以及使初级传入纤维胞体内的转录激活因子3(ATF3,一种神经损伤的标记物)表达量增加。这些表明,持续吗啡注射可能在肉瘤作用基础上对疼痛产生“附加”作用。此外,无论是骨癌痛程度还是骨丢失速度都具有剂量依赖特性,都能被纳洛酮翻转,这些证据提示吗啡的附加作用依赖于μ-阿片受体。

离体和在体研究都表明,持续吗啡用药改变癌细胞的生长速度。然而,关于吗啡是促进还是抑制肿瘤细胞的增殖还存在争论。有的研究发现吗啡抑制肿瘤细胞繁殖,但也有研究表明吗啡促进肿瘤细胞增殖和转移。导致结果不一致的因素有很多,包括不同的细胞株、不同的吗啡剂量以及不同的吗啡用药时程。尽管还不清楚其他类型癌症或阿片药物是否也会有类似的现象,但是很显然人们必须提高认识,了解长期阿片用药对慢性痛的影响及其神经生物学机制,这样才有助于改良阿片药物使用并促进慢性癌症痛的有效控制。

 

阿片类药物轮替使用

阿片药物反应的个体差异很大,甚至同一患者在不同治疗阶段产生的药物反应也存在差别,因此要找到一种副作用小、疗效又长的镇痛药很困难。早期使用的阿片药物很可能在某个阶段需要更换。通常在两种情况下需要考虑换药:1)在治疗剂量下产生明显的不良反应,而低于该剂量又难以发挥镇痛作用(opioid switching); 2)长期用药后,镇痛效果逐渐降低(opioid rotation)。对于上述两种情况,需要通过序贯实验才能找到理想的阿片药物。没有单一的机制能够解释个体内或个体间的药物疗效变异。现有证据表明,一系列因素包括神经生物学、人口统计学、医学以及患者本身等都影响个体对特定阿片药物的反应。此外,还有一些因素与阿片镇痛效能降低有关,包括耐受、阿片诱导的痛觉过敏以及原有病情恶化。轮替用药的原则是效能等价原则,即根据等价换算表计算新的阿片药物剂量,使其等同于先前药物的镇痛效能。由于阿片药物的药效和生物利用率变异很大且依赖给药途径,因此在轮替用药过程中需要慎重考虑药物转换比例。要想有效地运用阿片药物就必须全面了解相关的药理学知识,包括结构、给药途径以及药物配伍。这些概念对初始阿片药物的选择和轮替用药都至关重要。

 

联合用药的优点

    联合镇痛剂是指NSAIDS与阿片药物联合使用。联合用药既保证了药物能独立地发挥镇痛作用,同时还可以抵消各自的副反应。一些临床前研究指出,联合治疗有利于提高阿片药物的镇痛效能、降低副反应以及延缓疾病的恶化速度。离体和在体研究发现,选择性环氧化酶2(COX2)抑制剂与吗啡联合使用能够降低肿瘤的生长速度。另外还发现,COX2抑制剂能够阻断吗啡诱导的肿瘤生长加速、血管再生以及肿瘤转移,并抑制阿片诱导的痛觉过敏和痛觉超敏。因此,联合使用COX抑制剂可以作为一种有效的癌症痛治疗策略。

临床上联合镇痛剂包含了一系列药物,如抗惊厥药(如加巴喷丁、普加巴林)、抗抑郁药(如三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂以及5-HTNE再摄取抑制剂)NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮)、皮质激素、肌松剂、局麻药以及α2肾上腺受体激动剂(如可乐定)。美国疼痛学会指出,合理使用联合镇痛剂是成功控制疼痛的关键。总之,采用多模式方案治疗疼痛值得推荐,原因有两点:1)阿片药物辅以佐剂既可以促进疼痛缓解,又能够降低药物副反应如恶心、便秘、阿片诱导的痛觉过敏等,从而提高患者的生活质量;2)联合用药的作用层面更多。针对癌症痛性质复杂、兼具神经病理痛、炎症痛和机械痛的特点,联合药物治疗显得尤为重要。另外,在癌症痛治疗过程中必须考虑镇痛药与非镇痛药的相互作用,以期使癌症治疗和疼痛治疗达到最优化。

 

结论   阿片类药物是目前治疗中、重度癌症痛最有效、最合适的药物,也是癌症痛患者的首选药。然而,在使用阿片的同时必须严密监测患者可能出现的副反应。另外,癌症痛治疗必须考虑一些备选方案如联合治疗和阿片轮替。如果联合治疗使用得当,不仅能够使副反应降到最低,还能维持阿片药物的镇痛效能。随着化疗方案越来越先进,患者的存活期会越来越长,关注疾病和治疗方案所造成的影响就显得尤为重要。针对转移性骨癌痛的治疗措施正在取得重大进展,例如新型药物(如抗神经生长因子抗体)正进入骨癌痛的临床试验阶段。另外,临床前研究表明一些药物可以作为镇痛治疗的辅助药物,如COX抑制剂、神经激肽-1拮抗剂以及5-HT3拮抗剂。这些药物能够降低阿片类药物的副作用如阿片诱导的痛觉过敏、镇痛耐受等,从而提高阿片的镇痛效能。总之,需要进一步研究长期阿片药物治疗对疼痛发生和疾病进展的影响,从而为慢性癌症痛的长期治疗提供重要参考。

(Pain Clinical Updates, Volume XVIII, Issue 1, February 2010,苏园林译)

 

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