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家庭阿片疗法的替代给药途径

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 每年,有超过 5.4万加拿大人和50万美国人死于癌症。大部分患者在在死亡前都经受了剧烈的疼痛,对于他们,口服药物很受欢迎,因为它安全、有效而且方便,使家庭治疗变得更为简单。然而,在死亡前几小时至几个月转换阿片样药物的给药途径(如非口服途径),对于70%的患者是有益的。多数情况下,当需要改变给药途径时,可以改为按照一定的时间间隔肌肉或者静脉注射药物来控制癌痛。但由于阿片样药物的作用时间比较短,所以需要按规律反复注射,通常间隔四个小时甚至更短。这种方法最终没有被接受,因为它给病人带来痛苦,耽误治疗者的时间,而且难以用于在家治疗。

  关于阿片样药物给药的替代途径,人们进行了大量研究。应用阿片样药物治疗中度至重度疼痛的初始剂量见表1。我们通过转换给药途径,可以安全地使阿片样药物作用全身,这是我们家庭治疗癌痛中最重要的进步。

表1   阿片样药物治疗急性疼痛的初始剂量

药物 口服给药等效剂量 肠道外给药等效剂量
吗啡 30 mg / 3-4 hr(按时给药剂量) 
60 mg/ 3-4 hr (单次给药剂量或间隔给药剂量) 10 mg / 3-4 hr
可待因 130 mg / 3-4 hr 75 mg / 3-4 hr
氢吗啡酮 7.5 mg / 3-4 hr 1.5 mg / 3-4 hr
氢可酮 30 mg / 3-4 hr 无数据
左啡诺(左旋酒石酸左吗喃) 4 mg / 6-8 hr 2 mg / 6-8 hr
哌替啶 300 mg / 2-3 hr 100 mg / 3 hr
美沙酮 20 mg / 6-8 hr 10 mg / 6-8 hr
氧可酮 30 mg / 3-4 hr 无数据
二氢羟吗啡酮 无数据 1 mg / 3-4 hr
 
皮下疗法
  1979年,Russell提出了皮下给予吗啡治疗具有癌症前趋症状的患者。此后大量的研究表明,这种方法是一种非常有效的口服阿片样药物的替代给药途径。皮下给予阿片样药物安全有效。图1显示皮下给药的血药浓度与静脉给药的比较。皮下给药的注射点大约可以使用七天。这种给药方法还可借助可移动泵达到患者自控止痛(PCA)。这种方法的不足在于临终的患者通常认知障碍,自行给药很不可靠,反而增加家庭成员的负担。有滥用药物历史的患者也不适合自控止痛法。

 图1  术后静脉与皮下给予吗啡对比摘自Waldmanmm, et al. Analg 1984;39:768

  临床报道中经过皮下给予的阿片样药物通常是吗啡、氢吗啡酮或二乙酰吗啡。这些药物都具有较短的半衰期,因此能够很快达到稳定的血浆浓度水平。半衰期较长的药物,例如美沙酮、左啡诺,也有应用,但是起始期治疗效果不太好,而且由于药物的慢性蓄积,容易导致中毒,尤其增加了老年患者的危险性。因此,我们把具有较短半衰期的药物作为皮下给药的首选药物。

  选择好合适的药物与剂量后,将25号或27号蝴蝶针插入前胸壁或腹壁(图2)。三通管在需要时可以用于补充止痛药和给予糖皮质素或甲氧氯普胺。可移动泵或固定装置可以用于推注。我们的资料表明进液速度直达10ml/hr都不会引起进针部位的疼痛。

 补液法:复水合缓解疼痛

  当需要水合时,可以把阿片样药物加入液体经皮下给药。在液体里加入透明质酸酶(最终浓度约450U/l)可以使皮下给药的速率达到80-120cc/hr。这个方法不必使用机械泵,护士可以用手调整输液器来控制进液的速度。无论是否加入透明质酸酶,皮下输液的液体内含有葡萄糖时,周围组织中的液体将聚到输液的部位。这种作用会持续几个小时,造成不必要的疼痛,减少血容量。在葡萄糖液里加入电解质将避免该反应。这项技术仅有的不足在于透明质酸酶的费用和偶然发生的过敏反应。中止使用皮下注射针针头其它常见的原因见表2。

表2  停止使用皮下注射针针头的原因

原因 数量 比例(%)
红 28 (23.5)
肿胀 8 (6.7)
漏液 15 (12.6)
不舒适 7 (5.9)
操作方法 7 (5.9)
出院 43 (36.1)
教导 6 (5.0)
出血 2 (1.7)
不明原因 3 (2.5)
总计 119 100
 
  皮下给药还可以间歇进行,这是一项非常简单的技术,但是要求患者或家属经过充分的训练,可以准确地将药物吸到针管里然后注到皮下注射器蝶形针管的橡胶圈里。皮下给药治疗人们通常使用可移动泵注射机。这些注射机种类繁多,价格在$20-$6000。最好是熟悉每种泵,根据患者的需要进行选择。

直肠给药法
  已经发表的关于经直肠给予阿片样药物的临床实践大部分是对于急性疼痛的短期治疗。硫酸吗啡,一种缓释吗啡,和氢吗啡酮都曾用于直肠治疗晚期癌痛。大部分患者可以在相对较低剂量良好地控制疼痛(每位患者用药量是330mg/4hrs)。直肠对鸦片制剂的吸收存在明显的个体差异,但可以通过不同种类的制剂包括溶液、栓剂和起初用于口服的片剂(包括持续释放和短效制剂)达到止痛效果。

  遗憾的是临床资料非常有限,没有长期直肠给予吗啡治疗癌痛的对照实验。将来的研究应集中于比较直肠给药与皮下给药和其它方法给药的相对效果,对比患者是否满意和能否接受,直肠给药方法是否能减少止痛药的剂量,是否能够使用除吗啡之外的其它止痛药。

舌下和颊部给药法
  关于舌下和颊部给予吗啡治疗的临床效果的报道很少。这种方法多是单一剂量的研究或无对照试验。Whitman等对150名癌痛患者进行研究,其中70%至80%的患者获得了满意至良好的疼痛控制。这些患者每隔三至四个小时应用硫酸吗啡片10至30mg。Pannuti对28名癌痛患者每隔四小时给予盐酸吗啡舌下滴剂,平均疗程五个星期。进一步的研究 将通过舌下和颊部给予不同种类阿片样药物,更好地确定其吸收和生物利用率,以及它们的临床效果和毒性。

经皮肤给药法
  许多研究报道,经皮肤给予芬太尼可有效地治疗术后痛和癌痛。这种方法鼓舞人心,因为它可能达到更长时间的稳定的血药浓度水平。还有一个原因是,它使以前只可在医院使用的芬太尼得以在家中使用。进一步的研究应比较阿片样药物经皮肤给药、长效口服吗啡制剂和持续皮下给药之间的临床效果。

吸入给药法
  许多专家发现吸入吗啡或二乙酰吗啡在治疗术后痛和志愿者组的结果差异都很大。有关吗啡吸入给药的吸收及药物动力学的知识是非常有限的。在设计临床实验之前,应该详细地研究雾化的麻醉药物的吸收及药物动力学。

替代疗法的临床应用
  表3总结了这些方法治疗癌痛的应用前景。目前,虽然临床上对于皮下给药的应用已经有了丰富的经验,但关于其它方法的信息非常有限。然而,药物动力学资料和有限的临床经验提示,这些方法对于某些临床症状具有特殊的应用价值。当患者因为肠道梗阻、严重呕吐或者吞咽困难无法口服药物时,这些方法是有用的。认知障碍和处于昏睡状态的患者不适合颊部、舌下和吸入法给药,而腹泻、结肠造瘘术后、痔疮和肛瘘的患者不适合直肠给药法。经皮给药法对于全身性水肿的患者不适用。它还慎用于情况不稳定,要求滴定确定初始的止痛剂量,需要频繁的改变剂量,或者具有反跳痛的患者。当患者凝血障碍或严重的免疫抑制时皮下给药也受到限制。在对癌痛的处理上,皮下给药因其吸收稳定,被认为是安全而有效的。

表3  阿片样药物治疗不同方法的应用前景

特点 口服 直肠 舌下 颊部 经皮肤 皮下 吸入
呕吐 0 ++ ++ ++ ++ ++ ++
肠梗阻 0 ++ ++ ++ ++ ++ ++
吞咽困难 0 ++ ++ ++ ++ ++ ++
腹泻 ++ 0 ++ ++ ++ ++ ++
结肠造瘘术 ++ 0 ++ ++ ++ ++ ++
痔疮和肛瘘 ++ 0 ++ ++ ++ ++ ++
认知障碍 + + 0 0 ++ + 0
昏睡 0 ++ 0 0 ++ ++ 0
凝血障碍 0 ++ ++ ++ ++ 0 ++
全身水肿 ++ ++ ++ ++ 0 ++ ++
变换给药剂量频率 ++ ++ ++ ++ 0 ++   ++
初始滴定 ++ + ++ ++ 0 ++ ++
反跳痛 ++ ++ ++ ++ 0 ++ ++
 
摘自Bruera E in Patt R, Cancer pain,1992

  尽管对于何时使用更有侵害性的方法(如脊柱、硬膜外或鞘内)进行阿片样药物的止痛治疗目前还有争议,临床研究表明当全身给药无效或无法耐受时,这些方法更合适。本杂志下篇文章将介绍该方面的内容。

结论
  流行病学资料表明,目前需要癌痛治疗的患者数目巨大而且还在增长。一部分照管这些重病号的任务需要从医务人员转由患者及其家属承担。对于这些患者,安全、简单、有效的阿片样药物的替代给药途径是非常重要的。对于这方面的针对居家治疗的研究需求迫切。传统的评估方法和治疗技术必须经过的根本的调整,以使患者在家中获得安全、有效和舒适的治疗。然而,这些变革应该有一定的强制性。

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