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骨癌痛

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临床骨癌痛

据估计,2009年全球将有800万人死于癌症。尽管疼痛会在病程中任何时候发作,但一般来说癌症越严重,病人所遭受的疼痛就越剧烈。骨并不是一个生命器官,但是许多常见的肿瘤都有向各种骨发生转移的强烈倾向,如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌以及肺癌等。肿瘤在骨内的生长会导致疼痛、高钙血症、贫血、感染易患性增加、骨折、脊髓压迫、脊柱稳定性降低以及运动功能下降,这些症状都会降低患者的身体机能、生活质量甚至危及生命。一旦肿瘤细胞转移到骨骼系统,肿瘤将诱发产生持续性骨癌痛,这种疼痛在性质上表现为钝痛、间歇发作且随着时间推移日益加剧。根据世界卫生组织提出的阶梯式镇痛方法,加之各种辅助治疗措施如二磷酸盐、皮质激素、放射治疗、放射核苷酸治疗等,持续性骨癌痛常常能够得到控制,但阿片类药物和非甾体类抗炎药都存在严重的剂量限制性副作用。

随着肿瘤不断生长以及肿瘤诱发骨不断重塑,严重的“事故性疼痛”会频繁发作。事故性疼痛也叫突破性疼痛,用于治疗持续性疼痛的镇痛方法难以控制这种疼痛。事故性疼痛是一种剧烈的、间歇性发作的疼痛,可以自发产生(没有明显的诱发事件),但更常见于诱发产生,如非伤害性活动或荷瘤的骨骼承受机械负荷。骨癌事故性疼痛的主要问题是它通常比持续性疼痛更严重,其特点是突然发作(持续数秒到数分钟),每天发作多次且难以预知。以目前现有的治疗方法,加之疼痛骤发性和严重性来看,事故性疼痛仍然是癌症痛治疗面临的最大挑战之一,而且它造成患者的身体机能和生活质量严重下降。

 

临床前骨癌痛模型

骨癌痛导致的痛苦如此严重,而骨癌痛的第一例动物模型却于十年前才建立,这有些令人惊讶。有两种活体小鼠模型常用于研究肿瘤导致的骨破坏。第一种是向左心室注射癌细胞,随后癌细胞扩散到身体多个部位,包括到达骨髓,这些细胞在骨髓生长并诱导周围骨重塑。尽管这个模型很好地重复了肿瘤细胞向多个部位发生转移的现象,包括骨转移,然而最大问题是在转移的部位、大小以及范围上存在很大的个体差异。由于肿瘤常常向肺或肝脏等重要器官转移,所以动物的总体健康状况也不一致,这就使得行为学评估变得比较困难。另外,肿瘤还经常转移到椎骨,肿瘤在脊椎骨内生长会造成脊髓塌陷以及脊髓压迫,从而导致脊柱功能障碍和瘫痪。鉴于这些问题的存在,基于心内注射的骨癌痛模型研究难以施行。

第二种模型是向小鼠胫骨或股骨的骨髓腔中直接注射溶骨肉瘤细胞。这一模型存在的主要问题是由于骨表面潮湿且不规则,导致传统的封闭物质不能完全堵塞注射点,所以肿瘤细胞会很快地溢出并在附近的皮肤和关节迅速生长繁殖。这种快速生长的肿瘤细胞通常在骨骼外形成巨大的肿瘤块,这不仅干扰行为学分析也损伤神经,从而导致神经病理痛。目前在这方面取得的重大进展是用牙科汞合金封闭注射口。这种合金与注射口紧密结合并将其封闭,使肿瘤细胞限制在骨髓腔中,阻止细胞入侵到周围软组织中。

使用得最广泛的是小鼠骨肉瘤细胞,其做法是向小鼠股骨骨髓腔中注射这类细胞,使其局限在骨髓腔中生长。这类细胞以高复制的方式迅速生长,同时不断增殖,逐渐代替原本充满骨髓的造血细胞。最终,整个骨髓腔都被肿瘤细胞和与肿瘤相关的炎症细胞所填充。在骨重塑方面,股骨内的骨肉瘤细胞使得在肿瘤-骨界面处的破骨细胞大量增殖和肥大,并在股骨头近端和远端产生严重的骨损伤。在这个模型中,持续性疼痛和运动诱发的痛相关行为随着时间的推移日益加剧,且与肿瘤生长和肿瘤诱发的持续性骨破坏息息相关,这些特点与原发或转移性骨癌患者的症状相吻合。

尽管骨肉瘤细胞是应用得最早的,但是目前其他类型的肿瘤细胞也用于建立骨癌痛的封闭性股骨模型,包括来自前列腺、乳腺、黑素瘤、结肠和肺的肿瘤细胞。

 

图1.图中显示的是骨内存在的因子(A)以及支配骨骼的伤害性感受器所表达的受体/通道(B)参与骨癌痛形成的机制。

 

一些研究已经表明,镇痛药不仅可以减轻癌症痛,也可以影响疾病进程。因此这类模型的用处很大,可以对肿瘤诱发的痛行为、骨内肿瘤生长速度以及肿瘤诱发的骨重塑这三者同时进行评估。

 

肿瘤及破骨细胞引发的酸中毒和骨癌痛

来自动物以及人类骨癌痛的报道表明,破骨细胞在癌症引发的骨丧失中扮演重要角色,同时也参与骨癌痛的病因学机制。破骨细胞是终末分化的多核细胞,由多个单核细胞形成,通过使钙化骨界面维持在酸性微环境(pH 4.0-5.0)水平达到吸收骨的作用。肿瘤导致H+释放可能在骨癌痛产生过程中极其关键(见图1)。无论是溶骨性还是成骨性癌,它们共同的特点是破骨细胞大量增殖和肥大。

二磷酸盐是一种焦磷酸盐类似物,具有抗吸收、与钙离子亲和力高的特点,因此它们可以与钙化的骨基质快速紧密地结合。当破骨细胞吸收骨的时候,它们以内吞的方式清除位于破骨细胞-骨界面的骨降解产物。二磷酸盐一旦被破骨细胞摄取,通过影响破骨细胞合成其生存所必需的三磷酸腺苷或胆固醇,使得破骨细胞功能丧失,最终导致细胞凋亡。

骨癌的动物和临床研究报道显示,二磷酸盐抗吸收的治疗作用同时也可以减轻骨癌痛、降低骨损坏以及减缓肿瘤在骨内的生长速度。近期的数据表明,二磷酸盐除了抑制钙化骨降解,也可以影响肿瘤细胞在软组织中的生长速度,达到抗肿瘤的效果。血管内皮因子是肿瘤血管发生中必不可少的成分,有假说认为二磷酸盐是通过降低血液循环中血管内皮生长因子的水平,进而达到全面抗癌的作用。目前,人们正在开展临床试验用于评价二磷酸盐对骨痛、肿瘤生长及骨转移的效果。

尽管二磷酸盐的临床应用已经得到许可,并常用于治疗肿瘤引发的骨破坏和骨癌痛,但必须强调的是它们的确存在副作用(包括诱发关节痛以及下颌骨坏死),并且它们是否能够提高骨癌痛患者的存活率还有待证实。鉴于以上原因,针对破骨细胞的其他靶向治疗措施已经进入中晚期临床试验阶段,被认为可以有效地减轻骨癌痛以及肿瘤诱发的骨重塑。核因子κB受体活化配体(RANKL)是一种重要的调控破骨细胞功能的物质,因此一些治疗措施都试图通过阻断RANKL与受体结合达到治疗作用。来自小鼠的研究表明,RANKL阻断剂可以减轻肉瘤引发的骨痛、骨重塑以及肿瘤在骨内的生长速度。近期的临床研究发现,在多发性骨髓瘤或乳腺癌转移的患者中,denosumab(一种人工单克隆抗体,可以抑制RANKL)明显缓解肿瘤所致的骨吸收和骨骼相关的症状,包括骨折和疼痛。目前,临床试验正在评估denosumab对乳腺癌和前列腺癌引发的骨丢失的缓解作用、对多发性骨髓瘤和实体瘤转移癌所致的骨骼相关症状(如疼痛和骨折)的效果、以及延迟前列腺癌向骨转移的作用。

已经发现破骨细胞释放的H+能直接激活感觉神经元,这一结果激发了临床上对疼痛研究的兴趣。一些研究表明,各种感觉神经元表达不同类型的酸敏感离子通道。伤害性感受器表达两种酸敏感离子通道,即瞬时感受器电位香草酸受体亚型1TPRV1)和酸敏感离子通道-3ASIC-3)。这两种通道都可以因pH值降低而敏化和激活(见图1)。肿瘤和间质细胞坏死导致细胞外的pH值显著低于周围正常组织。侵入肿瘤间质的炎症和免疫细胞也释放H+,造成局部酸中毒。

一些支配小鼠股骨的感觉神经元表达TPRV1。骨癌痛活体模型发现,短暂或长期给予TPRV1拮抗剂或破坏TPRV1基因导致持续的和运动诱发的抗伤害行为显著降低。另外,过去的研究表明在骨癌痛肉瘤模型中,TPRV1拮抗剂对处于生长早期、中期和晚期的肿瘤细胞都有效。由于肿瘤不断生长并且不断引发骨破坏,TPRV1拮抗剂在疾病进程中维持其镇痛作用的能力会受到这样一个状况的影响,即支配荷瘤小鼠股骨的感觉神经纤维维持着其TRPV1的表达。这表明TPRV1通道在骨癌痛的伤害性信号整合中发挥作用,并且TPRV1拮抗剂可以有效缓解难治性的复杂慢性痛症状,如癌症痛患者具有的症状。

尽管上述讨论关注破骨细胞介导的酸中毒是诱发骨癌痛的机制,然而破骨细胞性和成骨细胞性肿瘤都造成荷瘤骨的的机械强度和稳定性的降低,因此正常的非伤害性机械压力会导致支配该骨的机械敏感性感觉纤维变形。过去的研究结果表明,当把骨固定住并使其恢复至正常位置时,骨折相关疼痛会得到明显改善。二磷酸盐以及RANKL分子阻断剂都降低肿瘤诱发的骨重塑的几率,且使骨的机械强度不变。维持骨的机械强度能够降低运动诱发的突发性疼痛,产生这种疼痛的部分原因可能是使支配该骨的沉默机械敏感性伤害性感受器激活。

 

在骨癌痛发生过程中肿瘤释放的产物

在大多数癌症中,肿瘤块由肿瘤细胞和间质细胞组成,间质细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、成纤维细胞和内皮细胞(见图1)。肿瘤细胞和间质细胞分泌各种因子敏化或直接激活初级传入神经元,如前列腺素、缓激肽、内皮素、肿瘤坏死因子-α,白细胞介素-1和-6、内皮生长因子、转化生长因子-β、血小板源生长因子和神经生长因子。初级感觉传入纤维表达大部分因子受体,所以这些受体很可能是针对癌症痛的镇痛点。

神经生长因子(NGF)是一种肿瘤或间质细胞产物,参与骨癌痛病因学机制。过去的研究表明NGF能直接激活含有TrkA受体的感觉神经元,也能调节含有TrkA或 p75受体神经元中一系列分子和蛋白的表达和功能,包括神经递质(P物质和降钙素基因相关肽)、受体(缓激肽受体)、通道(TRPV1, ASIC-3和钠离子通道)、转录因子(ATF-3)以及结构分子(神经丝和钠离子通道锚定分子p11)。此外,NGF能够调节感觉神经元上钠离子通道NaV1.8以及TRPV1的运输和内嵌,还可以调节背根神经节(DRG)和外周纤维中支持细胞的表达特征,如无髓施旺细胞和巨噬细胞。由于NGF参与初级传入纤维和DRG轴突内多种神经递质、离子通道和受体的上调、敏化和去抑制,这些因素的协同作用使得来自荷瘤骨的伤害性神经信号被放大,因此抗-NGF抗体治疗也许能有效地抑制骨癌痛。

为了证明阻断NGF与其同源TrkA受体结合可以有效减轻骨癌痛这一假说,研究者在两种骨癌模型上使用小鼠抗-NGF单克隆抗体评价其镇痛效果。这两种模型分别是NGF高表达的破骨细胞性小鼠骨肉瘤模型和NGF低表达的成骨细胞性犬ACE-1前列腺癌模型。来自这两个模型的结果表明,使用抗-NGF抗体可以有效地减轻早期和晚期的骨癌痛相关行为,其效果比快速使用10 mg/kg硫酸吗啡还要好。这些数据表明不管发生骨转移的肿瘤是否表达NGF,针对NGF或TrkA受体的靶向治疗对减轻骨癌痛都有效。据推测,在一些病例中肿瘤细胞本身不表达NGF,但是占肿瘤块2-60%的肿瘤间质细胞能表达和分泌NGF。目前,一种称为tanezumab的NGF人类单克隆抗体已经在骨关节炎患者上完成试验,结果表明这种治疗方法可以有效地降低关节炎相关痛。预计在2009年将开展人类临床试验,用来评价tanezumab对晚期乳腺癌或前列腺癌患者骨癌痛的治疗效果。

 

骨癌痛的神经病理痛成分

骨髓、钙化骨和骨膜上都分布有感觉和交感神经纤维,骨折、局部缺血以及存在的肿瘤细胞最终都会对它们产生影响。因此这些组织中的感觉纤维在骨癌痛发生和维持中发挥重要的作用。

在检测溶骨肉瘤细胞诱发支配骨的感觉纤维的变化过程中,研究人员在肿瘤的深部间质区域观察到了位于肿瘤前缘和内部的感觉纤维。此外,这些感觉神经纤维呈现间断的、破碎的外观,表明在溶骨肿瘤细胞启动神经纤维激活后,感觉神经纤维的远端也遭到入侵的肿瘤细胞的破。与之相对,在成骨细胞性前列腺癌细胞注射之后,支配骨的感觉神经纤维发生损伤,与此同时感觉神经纤维也向肿瘤细胞出芽,并形成新的编织骨。

在骨癌痛模型中,肿瘤诱发感觉神经纤维损伤和重塑,同时伴发持续性和运动诱发的痛行为增加,支配荷瘤股骨的感觉神经元促生长激素神经肽上调,胶质纤维酸性蛋白上调和同侧感觉神经元胞体周围的卫星细胞肥大,巨噬细胞向同侧DRG渗透。这些神经化学变化与周围神经损伤和其他的神经病理痛疾病导致的变化相似。此外,持续使用加巴喷丁可以缓解肉瘤模型中的持续性疼痛和运动诱发的骨癌相关痛行为,但对肿瘤生长和肿瘤引发的骨破坏没有改善。这些结果表明尽管肿瘤局限在骨中生长,但是肿瘤导致感觉神经和交感神经纤维损伤和重塑。目前,临床试验正在评估普加巴林对转移性肿瘤所致的慢性骨痛的缓解作用。

 

结论

在过去十年中,对于骨癌痛机制的理解已经取得很大进展。有趣的是,几种用于缓解骨癌痛的治疗方法也能降低肿瘤生长速度和肿瘤诱发的骨重塑。二磷酸盐被广泛用于治疗骨癌痛,其他的治疗措施包括denosumab (抗-RANKL), tanezumab(抗-NGF)和普加巴林,已经进入中到晚期的临床试验阶段。目前,我们正逐步了解骨癌的发生机制。如果进展顺利,那么就可能使现有的治疗措施不断丰富,从而明显改善骨癌痛患者的生活质量、身体机能以及提高患者存活率。

 

Pain clinical updates, Volume XVII, Issue 2 June 2009, 苏园林 译)


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