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关于干细胞治疗椎间盘源性疼痛的研究进展

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摘要

       本研究是一个关于干细胞治疗椎间盘源性疼痛的临床研究的系统性回顾,目的是概述目前临床试验和间充质干细胞治疗椎间盘源性疼痛的可行性。从研究早期至2016 年7 月,对Ovid 数据库和Clinicaltrials.gov 进行了搜索。纳入了干细胞治疗椎间盘源性腰背痛疗效评估的临床试验及案例报告。在已发表的研究中,感兴趣的结果包括疼痛评分、腰背痛ODI 评分、显示髓核的水含量的MRIT2 像强度。在Ovid databases 使用特定的搜索词进行初步搜索获得了408 条结果,其中有11 条搜索结果符合此次研究的纳入标准,其中包含6 个已完成的研究和5 个在进行的临床试验,这5 个临床试验中有4 个在检索时处于研究进行状态。在6 个已完成的研究中,椎间盘内注射干细胞后其疼痛评分、ODI、T2 像髓核信号强度均有改善。目前进行中的临床试验主要在于建立干细胞治疗腰痛的安全性、耐受性以及有效性。虽然已有干细胞治疗改善疼痛和功能的报道,但需要更长期的安全性研究及更多的随机对照试验去验证干细胞治疗椎间盘源性疼痛的安全性和有效性。


介绍


几乎三分之一的美国人遭受过长达3 个月以上的腰部疼痛,在发达国家和地区,这是导致功能障碍的主要原因,且对医疗造成巨大负担。仅在美国,腰痛会带来额外5 亿美元的支出。腰椎间盘退行性变普遍存在于90% 的50 岁以上人群,是引起腰痛一个主要原因。

椎间盘能增加脊柱的灵活性和运动性。它由中央的凝胶状髓核、薄胶原质纤维构成的环形纤维环和终板构成。椎间盘退变的形成与多种因素有关,包括基因、物理、营养因子、导致退变的细胞外基质和细胞死亡。椎间盘退变的病人表现为髓核脱水、突出、环状纤维破裂、导致机械疼痛的炎症反应。椎间盘退变传统治疗通常有镇痛、物理治疗、

疼痛的介入管理、腰椎融合、椎间盘置换的手术介入治疗可能对该疾病有所帮助。虽然这些治疗短时间内可以缓解疼痛,但他们不能解决根本的病原学因素,即不可逆转的椎间盘细胞和细胞外基质的减少。由于髓核内细胞具有软骨细胞形态,因此利用间充质干细胞(MSCs) 进行IVD 再生的研究引起了人们的极大兴趣。

干细胞研究主要还在临床前阶段,几例干细胞治疗存在严重不良后果的病例报道引起了关注,但目前尚无明确证据显示这些严重的不良后果是由干细胞治疗直接引起的。细胞渗漏导致骨赘形成和使用低免疫原性的MSC 的数量的安全性引起了持续关注,虽然对更严谨的安全性评估的呼声很高,但干细胞治疗椎间盘退行性疾病的临床试验却更稳固地推进着。因为相对充足、获取方便、低免疫原性的特点,来源于脂肪组织的细胞引起了科研人员的兴趣同时被广泛地用于研究。

早前,一个资深的学者通过开展系统回顾和Meta 分析,评估了在动物实验中干细胞治疗后椎间盘的再生情况,得出了移植干细胞能延缓和阻止椎间盘退变的进程的结论。最近其他的临床试验研究结果不断发表,当然还有更多的随机试验正在进行中。然而,这些研究由于样本量小、实验设计不同、结果相互矛盾等原因存在局限性,这个系统回顾的实施旨在更好地综合目前的临床证据,为以后开展干细胞移植治疗椎间盘退行性疾病引起的椎间盘源性疼痛病人的随机对照试验提供研究基础。


方法

本研究的实验设计是在资料收集前,由两位实施者商讨所得,包括合理的搜索词、纳入及排除的标准、研究的结果。按照系统评价和Meta 分析(PRISMA) 声明的首选报告项目所述的指南进行了审查。 (1) 搜索策略: 在Ovid Epub Ahead of Print,In-Process & Other Non-Indexed Citations,1946 至今的Ovid MEDLINE (R) Daily and Ovid MEDLINE (R),Ovid CENTRAL(1991 至今的Cochrane Central注册的临床试验)上进行搜索,和1988 至今的Ovid EMBASE。每个数据库搜索的结果都下载到EndNote X7 中(一个文献图表数据库管理器),并删除了重复项。 通过使用特定词汇和文中词汇的进行组合,从而检索获得所有相关文章。最初的搜索是在MEDLINE 中使用主题词“干细胞移植”(扩展到包括特定的干细胞移植,例如间充质干细胞),通过文中词包括骨髓、前体、软骨细胞、同种异体以及首字母缩略词如MSC、BMCS 来扩充,首字母缩略词含有transplant*(包括其他结尾词的截词),implant* or inject*,“IVD 疾病”用相同的过程进行描述。主题词包括背痛、椎间盘退化和移位,同时用文中词如椎间盘源性疼痛加以扩充,然后将搜索词转换为在EMBASE 使用的术语。目前临床试验的文献搜索的另一个来源是通过Clinicaltrials.gov 的NIH 数据库。使用的搜索词包括干细胞、间充质干细胞、DDD 和IVD,以及仅包括治疗性研究的搜索。通过此搜索确定了共16 个研究结果,并将其包括在图中所示的策略中。 (2)适用标准:凡涉及椎间盘内干细胞注射治疗的临床试验和病例报告被纳入本评价。鉴于涉及人类受试者的研究数量很少,故本研究的纳入标准很广泛,包括对照研究和单臂研究、以摘要和壁报形式发表的研究,但涉及手术治疗的实验设计的研究被排除在外。对语言或出版日期没有限制,审查包括了从2008 ~ 2016 的研究。 (3)数据收集:两位独立评审员(C.H. 和W.Q.)审查了可能相关的研究的摘要和全文,并考虑了将其纳入研究是否恰当。通过两位作者之间的讨论和共识解决了差异矛盾。这2 位作者从全文文章中提取数据,提取的数据包括作者、年份、研究、设计、样本大小、细胞类型、注射细胞计数和结果 (4)评估偏倚:MSC 治疗的临床试验仍在稳健增多。在审查的6 项已完成的研究中,4 项是开放性研究,第5 项是两个病例的案例报告,1 项是RCT。在5 项正在进行的试验中,有3 项是随机对照试验。开放研究的非随机研究比盲法RCT 具有更高程度的偏倚,但可以提供有关干预措施的安全性和耐受性的信息,为将来更进一步的研究设计提供前期的数据支持。在本综述中MSC 注射治疗DDD疼痛的现状的完整性和相关性分析是合理的。


结果(1)研究选择和特点:从上述数据库搜索,407 个结果经查重后筛除,基于上述的纳入和排除标准来筛除记录,包括审查完整的摘要,初筛后又有 393 个结果被排除。因研究设计部分包括侵入性手术,3 个全文记录的临床试验被排除,最终纳入记录包括6 项已完成的试验和5 项正在进行的试验。从这些纳入的研究中提取的数据,包括作者、出版年份、研究参与者和研究组的数量、研究设计、细胞类型、细胞剂量和结果测量,结果测量包括安全性和耐受性的测量,通过视觉模拟量表或数字评定量表、ODI 指数、简明MCGILL 疼痛问卷评估疼痛,通过磁共振成像(MRI) 测椎间盘液体含量。当在连续时间点测量结果时,仅最后这种测量方式得出的结果便于比较,在表1 和2 中显示的是研究的引用文献(表略)。

(2)研究结果:表1 中没有一项研究报告与MSC 治疗相关的严重不良事件。Bae 等人确实报告了治疗后研究队列中10% 出现背痛,这在组间没有统计学意义,因此不能明确归因于治疗因素,并且在患有椎间盘源性疼痛病史的病人中出现背痛并不出人意料。通过视觉模拟量表或数字评定量表测量方式,所有已完成的研究均报告治疗组的疼痛和功能在统计学上的有显着改善。比较治疗前后MRI 的研究报告,许多病人椎间盘水含量有了改善,其中包括Coric 等人在研究中6 个月时的13 名病人中的10 名,在Pettin 等人的研究中20 位病人中的8 名,在Petin 和Coric 的研究中10 位病人中的6 名。Orozco 等人研究发现,MSC 移植12 个月后受影响的椎间盘节段与健康节段的液体比例从基线的0.62±0.03 增加到0.72±0.03。通过SF-MPQ问卷调查评估生活整体质量的对结果的影响,评价中4 类情感类描述词(疲劳、不适感、恐惧感、折磨感)有了改善。所有已完成的研究的随访时间为12 ~ 24 个月不等。

表2 中进行中的两项临床试验是随机对照试验。通过MSC 治疗椎间盘源性疼痛后,大多数测量结果包括椎间盘含水量变化、疼痛、肢体功能障碍和总体生活质量均发生改变。所有病人均患有腰痛和DDD 病史且保守治疗3 ~ 6 个月无效。共有3 项试验使用脂肪源性干细胞作为MSC 治疗。所有试验均被确认为有效,但除外Biostar 赞助的试验,该试验最后于2014 年3 月进行了验证。


讨论(1)证据总结:MSC 移植理论上通过分化成NP 细胞样表型或通过IVD 中内源性NP 细胞的刺激来促进IVD 的再生。liu 等人最近证实了移植的MSCs 和退化的NP 细胞之间存在生物物理相互作用,其引起蛋白多糖、II 型胶原的表达改善以及退化的NP 细胞的增殖。Wang 等人先前总结了MSC移植后再生的再生机制,包括增强IVD 细胞表型诱导、II 型胶原表达增加、IVD 水合功能恢复,椎间盘退变过程和椎间盘高度的改善。通过分化为NP样细胞类型,干细胞被认为能增加椎间盘基质的生成,释放营养因子刺激椎间盘祖细胞,并释放减少炎症反应的细胞因子。在动物模型上的对照试验,他们的Meta 分析结果支持干细胞可能阻止退变并促进IVD 内再生的这一理论。针对MSC 移植后背痛和功能的改善,目前的文献旨在将这一现象和上述提出的机制联系起来。但缺乏足够的高质量研究

来证明椎间盘再生确实是由MSC 植入引发的。该系统评价的结果表明,人类临床试验可以证实MSC移植后IVD 再生的现象和上述提到机制的联系,特别是椎间盘再生的程度可以被测量的情况下。完成的研究涉及167 名人类受试者,检查经MSC 治疗椎间盘源性疼痛的安全性和有效性,未

发现与MSC 相关的不良事件,报道了疼痛、功能和NP 中水含量的改善。该评价表明椎间盘内MSC注射有望改善疼痛和功能。这应该鼓励继续开展更高质量的研究,包括临床随机对照试验,测量包含IVD 再生情况、疼痛和功能指标。这些需要主观和客观结果的测量和更严谨地对研究方法、细胞类型、剂量、对不良反应进行记录。

(2)局限:正如所讨论的那样,该领域当前的一个显著局限性是缺乏随机对照试验。开放性研究中存在相当大的偏倚,但作为随机对照试验的前期形式,在更高质量的研究设计之前,它可用于检查干预措施的安全性和耐受性。在这篇综述中,试图通过纳入未发表的临床试验来减少发表偏倚,但总是有不完整的检索和研究的风险,在未发表的研究

中尤为突出。

(3)结论:椎间盘内MSC 移植提供了一种新方法来解决传统的保守、介入和外科治疗无法解决的,从病理学的根本原因上治疗DDD,下一步的研究应侧重于细胞工程、支架开发、以及设计高质量RCT。






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